Farmakokinetické lékové interakce AEGR-733 s látkami snižujícími lipidy

Cíle:

Primární: Vyhodnotit účinky nízkých a vysokých dávek AEGR-733 na farmakokinetiku 6 léků schválených FDA, které budou pravděpodobně použity v kombinaci s AEGR-733, jak bylo hodnoceno:

• Farmakokinetické parametry: Cmax, Tmax, T1/2 a AUC (plocha pod křivkou).

Sekundární: Vyhodnotit bezpečnost AEGR-733 v kombinaci s jinými látkami snižujícími hladinu lipidů u zdravého subjektu podle hodnocení:

• Změny souvisejících jaterních enzymů AST, ALT a alkalické fosfatázy a celkového bilirubinu.
• Změny ve všech hlášených nežádoucích účincích.
• Vyhodnotit účinky AEGR-733 v kombinaci s jinými látkami snižujícími lipidy na následující lipidy a lipoproteiny: TC, LDL-C, VLDL, TG, HDL-C, ApoB a ApoAI.

4.0 NÁVRH A ODŮVODNĚNÍ STUDIE

4.1 NÁVRH STUDIE Toto je klinická studie fáze II s jedním centrem sestávající z osmi (8) denní otevřené fáze k posouzení farmakokinetických lékových interakcí AEGR-733 na 6 zkušebních lécích u zdravých dobrovolníků, po které následuje jednotýdenní bezpečnostní návštěva. Do této výzkumné studie s pevnou posloupností bude zapsáno 105 subjektů. Oprávněné subjekty na základě screeningové návštěvy přijdou do GCRC na hospitalizaci (25-36 hodin v závislosti na tom, zda přijdou večer před dnem studie 1 nebo ráno). Ráno v den studie 1 budou subjekty přiřazeny k jednomu ze 6 testovacích léků (A-H níže) a budou brát jednu dávku tohoto léku. Časované vzorky krve budou odebírány těsně před podáním lékové sondy a během následujících časů po podání léku (1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18 a 24 hodin). Před propuštěním po 24 hodinách odebraného vzorku krve dostanou subjekty orální dávku AEGR-733 10 mg nebo 60 mg. Subjektům bude podávána 5denní zásoba AEGR-733 v dávce 10 mg nebo 60 mg, která se bude užívat jednou denně ráno po dobu dalších 5 dnů (až do 7. dne). V den studie 8 subjekty užijí konečnou dávku AEGR-733 10 mg nebo 60 mg (celkové dávky = 7) současně se stejnou sondou, kterou užili v den 1. Časované vzorky krve budou odebrány těsně před podáním léku sondy a AEGR-733, stejně jako 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18 a 24 hodin po podání studovaného léku. Po 24hodinovém odběru krve budou subjekty propuštěny. 15 subjektů, které se účastní této studie, dostane dextromethorfan jako zkušební lék, což vyžaduje sběr moči po dobu 8 hodin po dávce. Krev pro farmakokinetické vzorky nebude těmto subjektům odebírána. Subjekty, které dostávají dextromethorfan, mohou odejít po 8hodinovém sběru moči při návštěvách 2 a 3 (označovaných jako návštěvy hospitalizovaného pacienta). Všichni jedinci se vrátí o 1 týden později na poslední návštěvu, aby zkontrolovali parametry bezpečnostní laboratoře včetně jaterních transamináz a celkového bilirubinu. Subjekty budou instruovány, aby se zdržely pití jakýchkoli alkoholických nápojů poté, co byly podrobeny screeningu, až do dokončení studie. Subjekty, které nebudou ochotny těmto požadavkům vyhovět, nebudou zapsány.

FDA schválené terapie snižující hladinu lipidů budou zahrnovat:

A) Atorvastatin, 20 mg (n=15) a AEGR-733 10 mg B) Ezetimib, 10 mg (n=10) a AEGR-733 10 mg C) Simvastatin, 20 mg (n=15) a AEGR-733 10 mg D) Rosuvastatin, 20 mg (n=10) a AEGR-733 10 mg E) Mikronizovaný fenofibrát, 145 mg (n=10) a AEGR-733 10 mg F) Atorvastatin, 20 mg (n=15) a AEGR- 733 60 mg G) Rosuvastatin, 20 mg (n=15) a AEGR-733 60 mg H) Dextromethorfan, 30 mg (n=15) a AEGR-733 60 mg I) Niacin s prodlouženým uvolňováním, 1000 mg (n=20) a AEGR-733 10 mg