Interazioni farmacocinetiche farmacologiche di AEGR-733 su agenti ipolipemizzanti

Obiettivi:

Primario: valutare gli effetti di dosi basse e alte di AEGR-733 sulla farmacocinetica di 6 farmaci approvati dalla FDA che potrebbero essere utilizzati in combinazione con AEGR-733 come valutato da:

• Parametri farmacocinetici: Cmax, Tmax, T1/2 e AUC (area sotto la curva).

Secondario: valutare la sicurezza di AEGR-733 in combinazione con altri agenti ipolipemizzanti in soggetti sani come valutato da:

• Cambiamenti negli enzimi epatici associati AST, ALT e, fosfatasi alcalina e bilirubina totale.
• Cambiamenti in tutti gli eventi avversi segnalati.
• Valutare gli effetti di AEGR-733 in combinazione con altri agenti ipolipemizzanti sui seguenti lipidi e lipoproteine: TC, LDL-C, VLDL, TG, HDL-C, ApoB e ApoAI.

4.0 PROGETTAZIONE E RAZIONALE DELLO STUDIO

4.1 DISEGNO DELLO STUDIO Si tratta di uno studio clinico di fase II, monocentrico, consistente in una fase in aperto di otto (8) giorni per valutare le interazioni farmacocinetiche di AEGR-733 su 6 farmaci sonda in volontari sani, seguita da una settimana visita di sicurezza. 105 soggetti saranno arruolati in questo studio di ricerca a sequenza fissa. I soggetti idonei in base alla visita di screening verranno al GCRC per una visita ospedaliera (25-36 ore a seconda che arrivino la sera prima del giorno 1 dello studio o la mattina del). La mattina del giorno 1 dello studio, i soggetti verranno assegnati a uno dei 6 farmaci sonda (A-H sotto) e prenderanno una dose di questo farmaco. Verranno prelevati campioni di sangue temporizzati appena prima della somministrazione del farmaco sonda e durante i seguenti tempi dopo la somministrazione del farmaco (1,2,3,4,5,6,8,10,12,18 e 24 ore). Prima della dimissione dopo il prelievo di sangue di 24 ore, i soggetti assumeranno una dose orale di AEGR-733 a 10 mg o 60 mg. Ai soggetti verrà somministrata una fornitura di 5 giorni di AEGR-733 a 10 mg o 60 mg da assumere una volta al giorno al mattino per i successivi 5 giorni (fino al giorno 7). Il giorno 8 dello studio, i soggetti assumeranno una dose finale di AEGR-733 a 10 mg o 60 mg (dosi totali = 7) contemporaneamente allo stesso farmaco sonda assunto il giorno 1. Verranno prelevati campioni di sangue temporizzati appena prima della somministrazione del farmaco sonda e AEGR-733 nonché 1,2,3,4,5,6,8,10,12,18 e 24 ore dopo la somministrazione del farmaco in studio. Dopo il prelievo di sangue di 24 ore, i soggetti verranno dimessi. 15 soggetti che partecipano a questo studio riceveranno destrometorfano come farmaco sonda, che richiede la raccolta delle urine per 8 ore dopo la dose. Su questi soggetti non verrà prelevato sangue per campioni di farmacocinetica. I soggetti che ricevono destrometorfano possono andarsene dopo la raccolta delle urine di 8 ore alle visite 2 e 3 (indicate come visite ospedaliere). Tutti i soggetti torneranno 1 settimana dopo per una visita finale per controllare i parametri di laboratorio di sicurezza, comprese le transaminasi epatiche e la bilirubina totale. I soggetti saranno istruiti ad astenersi dal bere bevande alcoliche una volta sottoposti a screening fino al completamento dello studio. I soggetti che non vorranno ottemperare a tali richieste non verranno iscritti.

Le terapie ipolipemizzanti approvate dalla FDA includeranno:

A) Atorvastatina, 20 mg (n=15) e AEGR-733 10 mg B) Ezetimibe, 10 mg (n=10) e AEGR-733 10 mg C) Simvastatina, 20 mg (n=15) e AEGR-733 10 mg D) Rosuvastatina, 20 mg (n=10) e AEGR-733 10 mg E) Fenofibrato micronizzato, 145 mg (n=10) e AEGR-733 10 mg F) Atorvastatina, 20 mg (n=15) e AEGR- 733 60 mg G) Rosuvastatina, 20 mg (n=15) e AEGR-733 60 mg H) Destrometorfano, 30 mg (n=15) e AEGR-733 60 mg I) Niacina a rilascio prolungato, 1000 mg (n=20) e AEGR-733 10 mg