Pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen von AEGR-733 auf Lipidsenker

Ziele:

Primär: Bewertung der Auswirkungen von niedrigen und hohen Dosen von AEGR-733 auf die Pharmakokinetik von 6 von der FDA zugelassenen Medikamenten, die wahrscheinlich in Kombination mit AEGR-733 verwendet werden, wie bewertet von:

• Pharmakokinetische Parameter: Cmax, Tmax, T1/2 und AUC (Fläche unter der Kurve).

Sekundär: Bewertung der Sicherheit von AEGR-733 in Kombination mit anderen Lipidsenkern bei gesunden Probanden, wie bewertet von:

• Veränderungen der assoziierten Leberenzyme AST, ALT und alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubin.
• Änderungen bei allen gemeldeten unerwünschten Ereignissen.
• Bewertung der Wirkung von AEGR-733 in Kombination mit anderen Lipidsenkern auf die folgenden Lipide und Lipoproteine: TC, LDL-C, VLDL, TG, HDL-C, ApoB und ApoAI.

4.0 STUDIENDESIGN UND BEGRÜNDUNG

4.1 STUDIENDESIGN Dies ist eine monozentrische klinische Phase-II-Studie, die aus einer acht (8)-tägigen Open-Label-Phase zur Bewertung der pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen von AEGR-733 auf 6 Sondenarzneimitteln bei gesunden Freiwilligen besteht, gefolgt von einer einwöchigen Phase Sicherheitsbesuch. 105 Probanden werden in diese Forschungsstudie mit fester Sequenz eingeschrieben. Berechtigte Probanden auf der Grundlage des Screening-Besuchs kommen zu einem stationären Besuch ins GCRC (25-36 Stunden, je nachdem, ob sie abends vor Studientag 1 oder morgens kommen). Am Morgen des Studientages 1 werden die Probanden einem von 6 Sondenmedikamenten (A-H unten) zugeteilt und nehmen eine Dosis dieses Medikaments ein. Zeitlich festgelegte Blutproben werden direkt vor der Verabreichung des Sondenarzneimittels und während der folgenden Zeiten nach der Arzneimittelverabreichung (1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18 und 24 Stunden) entnommen. Vor der Entlassung nach der 24-stündigen Blutprobe nehmen die Probanden eine orale Dosis von AEGR-733 mit 10 mg oder 60 mg ein. Die Probanden erhalten eine 5-Tages-Versorgung von AEGR-733 mit 10 mg oder 60 mg, die für die nächsten 5 Tage (bis Tag 7) einmal täglich morgens eingenommen wird. Am Studientag 8 nehmen die Probanden eine letzte Dosis von AEGR-733 mit 10 mg oder 60 mg (Gesamtdosen = 7) gleichzeitig mit dem gleichen Sondenmedikament ein, das sie an Tag 1 eingenommen haben. Zeitgesteuerte Blutproben werden unmittelbar vor der Verabreichung des Sondenmedikaments und von AEGR-733 sowie 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18 und 24 Stunden nach der Verabreichung des Studienmedikaments entnommen. Nach der 24-stündigen Blutentnahme werden die Probanden entlassen. 15 Probanden, die an dieser Studie teilnehmen, erhalten Dextromethorphan als Sondenmedikament, das eine Urinsammlung für 8 Stunden nach der Verabreichung erfordert. Bei diesen Personen wird kein Blut für pharmakokinetische Proben entnommen. Patienten, die Dextromethorphan erhalten, können nach der 8-stündigen Urinsammlung bei den Besuchen 2 und 3 (als stationäre Besuche bezeichnet) gehen. Alle Probanden kommen 1 Woche später zu einem letzten Besuch zurück, um die Sicherheitslaborparameter, einschließlich Lebertransaminasen und Gesamtbilirubin, zu überprüfen. Die Probanden werden angewiesen, nach dem Screening bis zum Abschluss der Studie auf den Konsum alkoholischer Getränke zu verzichten. Personen, die diesen Anforderungen nicht nachkommen, werden nicht aufgenommen.

Zu den von der FDA zugelassenen lipidsenkenden Therapien gehören:

A) Atorvastatin, 20 mg (n=15) und AEGR-733 10 mg B) Ezetimib, 10 mg (n=10) und AEGR-733 10 mg C) Simvastatin, 20 mg (n=15) und AEGR-733 10 mg D) Rosuvastatin, 20 mg (n=10) und AEGR-733 10 mg E) Mikronisiertes Fenofibrat, 145 mg (n=10) und AEGR-733 10 mg F) Atorvastatin, 20 mg (n=15) und AEGR- 733 60 mg G) Rosuvastatin, 20 mg (n=15) und AEGR-733 60 mg H) Dextromethorphan, 30 mg (n=15) und AEGR-733 60 mg I) Niacin mit verlängerter Freisetzung, 1000 mg (n=20) und AEGR-733 10 mg