Interakcje farmakokinetyczne leków AEGR-733 na środki obniżające poziom lipidów

Cele:

Podstawowy: Ocena wpływu niskich i wysokich dawek AEGR-733 na farmakokinetykę 6 leków zatwierdzonych przez FDA, które prawdopodobnie będą stosowane w połączeniu z AEGR-733, na podstawie oceny:

• Parametry farmakokinetyczne: Cmax, Tmax, T1/2 i AUC (pole pod krzywą).

Drugorzędowe: ocena bezpieczeństwa stosowania AEGR-733 w połączeniu z innymi środkami obniżającymi stężenie lipidów u zdrowych osób na podstawie:

• Zmiany w powiązanych enzymach wątrobowych AST, ALT i fosfatazy alkalicznej oraz bilirubiny całkowitej.
• Zmiany we wszystkich zgłoszonych zdarzeniach niepożądanych.
• Ocena wpływu AEGR-733 w połączeniu z innymi środkami obniżającymi poziom lipidów na następujące lipidy i lipoproteiny: TC, LDL-C, VLDL, TG, HDL-C, ApoB i ApoAI.

4.0 PROJEKT BADANIA I UZASADNIENIE

4.1 PROJEKT BADANIA Jest to jednoośrodkowe badanie kliniczne fazy II, składające się z ośmiodniowej (8) otwartej fazy mającej na celu ocenę farmakokinetycznych interakcji AEGR-733 z 6 badanymi lekami u zdrowych ochotników, po której następuje tydzień wizyta bezpieczeństwa. Do tego badania o ustalonej kolejności zostanie włączonych 105 osób. Kwalifikujący się uczestnicy na podstawie wizyty przesiewowej przyjdą do GCRC na wizytę szpitalną (25-36 godzin w zależności od tego, czy przyjdą wieczorem przed pierwszym dniem badania, czy rano). Rankiem pierwszego dnia badania, badani zostaną przydzieleni do jednego z 6 leków próbnych (A-H poniżej) i przyjmą jedną dawkę tego leku. Próbki krwi zostaną pobrane w określonych odstępach czasu tuż przed podaniem leku sondy iw następujących okresach czasu po podaniu leku (1,2,3,4,5,6,8,10,12,18 i 24 godziny). Przed wypisem po 24-godzinnej próbce krwi, pacjenci przyjmą doustną dawkę AEGR-733 wynoszącą 10 mg lub 60 mg. Osobnicy otrzymają porcję AEGR-733 na 5 dni w dawce 10 mg lub 60 mg, przyjmowaną raz dziennie rano przez następne 5 dni (do dnia 7). W 8. dniu badania uczestnicy przyjmą końcową dawkę AEGR-733 wynoszącą 10 mg lub 60 mg (dawki całkowite = 7) jednocześnie z tym samym badanym lekiem, który przyjęli w dniu 1. Próbki krwi zostaną pobrane w określonym czasie tuż przed podaniem badanego leku i AEGR-733, jak również 1,2,3,4,5,6,8,10,12,18 i 24 godziny po podaniu badanego leku. Po 24-godzinnej próbce krwi badani zostaną wypisani. 15 osób biorących udział w tym badaniu otrzyma dekstrometorfan jako lek sondujący, co wymaga zbierania moczu przez 8 godzin po podaniu dawki. Od tych osób nie zostanie pobrana krew do próbek farmakokinetycznych. Pacjenci otrzymujący dekstrometorfan mogą wyjść po 8-godzinnym pobraniu moczu na wizytach 2 i 3 (zwanych wizytami szpitalnymi). Wszyscy uczestnicy wrócą tydzień później na ostatnią wizytę, aby sprawdzić parametry laboratoryjne bezpieczeństwa, w tym aminotransferaz wątrobowych i bilirubinę całkowitą. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby powstrzymali się od picia jakichkolwiek napojów alkoholowych po badaniu przesiewowym aż do zakończenia badania. Osoby, które nie chcą zastosować się do tych próśb, nie zostaną zapisane.

Zatwierdzone przez FDA terapie obniżające poziom lipidów obejmują:

A) Atorwastatyna, 20 mg (n=15) i AEGR-733 10 mg B) Ezetymib, 10 mg (n=10) i AEGR-733 10 mg C) Symwastatyna, 20 mg (n=15) i AEGR-733 10 mg D) Rozuwastatyna, 20 mg (n=10) i AEGR-733 10 mg E) Fenofibrat mikronizowany, 145 mg (n=10) i AEGR-733 10 mg F) Atorwastatyna, 20 mg (n=15) i AEGR- 733 60 mg G) Rozuwastatyna, 20 mg (n=15) i AEGR-733 60 mg H) Dekstrometorfan, 30 mg (n=15) i AEGR-733 60 mg I) Niacyna o przedłużonym uwalnianiu, 1000 mg (n=20) i AEGR-733 10 mg