Interacciones farmacocinéticas de fármacos de AEGR-733 en agentes hipolipemiantes

Objetivos:

Primario: Evaluar los efectos de dosis bajas y altas de AEGR-733 en la farmacocinética de 6 medicamentos aprobados por la FDA que probablemente se usarán en combinación con AEGR-733 según lo evaluado por:

• Parámetros farmacocinéticos: Cmax, Tmax, T1/2 y AUC (área bajo la curva).

Secundario: Evaluar la seguridad de AEGR-733 en combinación con otros agentes hipolipemiantes en sujetos sanos según lo evaluado por:

• Cambios en las enzimas hepáticas asociadas AST, ALT y fosfatasa alcalina y bilirrubina total.
• Cambios en todos los eventos adversos informados.
• Evaluar los efectos de AEGR-733 en combinación con otros agentes hipolipemiantes sobre los siguientes lípidos y lipoproteínas: TC, LDL-C, VLDL, TG, HDL-C, ApoB y ApoAI.

4.0 DISEÑO Y FUNDAMENTO DEL ESTUDIO

4.1 DISEÑO DEL ESTUDIO Este es un ensayo clínico de fase II de un solo centro que consta de una fase abierta de ocho (8) días para evaluar las interacciones farmacocinéticas de AEGR-733 en 6 fármacos de prueba en voluntarios sanos, seguida de una semana visita de seguridad. Se inscribirán 105 sujetos en este estudio de investigación de secuencia fija. Los sujetos elegibles en función de la visita de selección acudirán al GCRC para una visita de hospitalización (25 a 36 horas dependiendo de si vienen por la noche antes del día 1 del estudio o por la mañana del mismo). En la mañana del día 1 del estudio, los sujetos serán asignados a uno de los 6 medicamentos de prueba (A-H a continuación) y tomarán una dosis de este medicamento. Se extraerán muestras de sangre cronometradas justo antes de la administración del fármaco de prueba y durante los siguientes momentos después de la administración del fármaco (1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18 y 24 horas). Antes del alta después de la muestra de sangre de 24 h, los sujetos tomarán una dosis oral de AEGR-733 de 10 mg o 60 mg. Los sujetos recibirán un suministro para 5 días de AEGR-733 de 10 mg o 60 mg una vez al día por la mañana durante los próximos 5 días (hasta el día 7). El día 8 del estudio, los sujetos tomarán una dosis final de AEGR-733 de 10 mg o 60 mg (dosis total = 7) simultáneamente con el mismo fármaco de prueba que tomaron el día 1. Se extraerán muestras de sangre cronometradas justo antes de la administración del fármaco de prueba y AEGR-733, así como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18 y 24 horas después de la administración del fármaco del estudio. Después de la muestra de sangre de 24 horas, los sujetos serán dados de alta. 15 sujetos que participen en este estudio recibirán dextrometorfano como fármaco de prueba, que requiere la recolección de orina durante 8 horas después de la dosis. No se recolectará sangre para muestras farmacocinéticas en estos sujetos. Los sujetos que reciben dextrometorfano pueden irse después de la recolección de orina de 8 horas en las visitas 2 y 3 (conocidas como visitas de hospitalización). Todos los sujetos regresarán 1 semana después para una visita final para verificar los parámetros de laboratorio de seguridad, incluidas las transaminasas hepáticas y la bilirrubina total. Se les indicará a los sujetos que se abstengan de beber bebidas alcohólicas una vez que hayan sido examinados hasta que finalice el estudio. Los sujetos que no estén dispuestos a cumplir con estas solicitudes no serán inscritos.

Las terapias para reducir los lípidos aprobadas por la FDA incluirán:

A) Atorvastatina, 20 mg (n=15) y AEGR-733 10 mg B) Ezetimiba, 10 mg (n=10) y AEGR-733 10 mg C) Simvastatina, 20 mg (n=15) y AEGR-733 10 mg D) Rosuvastatina, 20 mg (n=10) y AEGR-733 10 mg E) Fenofibrato micronizado, 145 mg (n=10) y AEGR-733 10 mg F) Atorvastatina, 20 mg (n=15) y AEGR- 733 60 mg G) Rosuvastatina, 20 mg (n=15) y AEGR-733 60 mg H) Dextrometorfano, 30 mg (n=15) y AEGR-733 60 mg I) Niacina de liberación prolongada, 1000 mg (n=20) y AEGR-733 10 mg