Účinek ipratropia na akutní bronchitidu u subjektů bez základního onemocnění plic

METODY

COUGH STOP byla studie iniciovaná výzkumnými pracovníky. Provedli jsme prospektivní, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii, abychom ověřili hypotézu, že ipratropium zlepší symptomy kašle u jinak zdravých subjektů s akutní bronchitidou. Subjekty byly zařazeny mezi 9. říjnem 2002 a 1. listopadem 2003 a byly zahrnuty, pokud měly kašel s nebo bez tvorby sputa po dobu kratší než 30 dní; byli ve věku 18 až 65 let; a byli ochotni telefonicky navázat krátký rozhovor 2, 4 a 8 dnů po zápisu. Subjekty byly vyloučeny, pokud měly v anamnéze CHOPN; astma; nebo jiné plicní onemocnění; měl při vyšetření lokalizované plicní nálezy naznačující zápal plic nebo astma; rentgen hrudníku (pokud byl proveden) s průkazem zápalu plic; hnisavý výtok z nosu nebo jiný důkaz bakteriální sinusové infekce; důkaz streptokokové faryngitidy; teplota vyšší než 101,5 v předchozích 72 hodinách; léčba infekce dýchacích cest v posledních 30 dnech; těhotenství; kojení; aktivně se snaží otěhotnět; anamnéza srdečního selhání; anamnéza selhání ledvin nebo insuficience s kreatininem vyšším než 2,0 mg/dl; jiné psychiatrické onemocnění než mírná deprese v anamnéze; v současné době vězněn; nebo nebyli ochotni podepsat formulář souhlasu.

Studie byla přezkoumána a schválena IRB pro naše zařízení a schválena FDA prostřednictvím aplikace IND. Subjekty byly buď odkázány na jednoho z řešitelů studie praktickým lékařem nebo sestrou v našem zařízení, nebo byly přímo zapsány členem našeho týmu. Subjekty dostaly kopii formuláře souhlasu, byly požádány, aby jej zkontrolovaly a položily otázky. Ti, kteří podepsali formulář souhlasu, byli náhodně přiřazeni k léčbě ipratropiem nebo inhalátorem s odměřenou dávkou placeba (MDI). Klíč přiřazení byl udržován lékárnou a jedním z výzkumníků, kteří neměli žádnou interakci se subjekty nebo procesem sběru dat. Subjekty absolvovaly školení o tom, jak používat MDI s distančním zařízením od člena studijního týmu. Subjekty byly instruovány, aby užívaly dva vdechy ze studie MDI čtyřikrát denně po dobu následujících 8 dnů. Po prvních 8 dnech byli instruováni, aby užívali studijní MDI podle potřeby, pokud si mysleli, že jim to prospívá.

Během strukturovaného přijímacího pohovoru byly subjektům položeny následující otázky: Jak dlouho kašláte (počet dní)? Jaké další příznaky máte? Produkujete sputum? Kouříš? Kašlete v noci? Pokud „Ano“, ruší váš spánek? Přestali jste pracovat/denní aktivity? Máte horečky? Pokud „Ano“, jak jsou vysoké? Jaké volně prodejné léky užíváte?

Během následných telefonických rozhovorů ve dnech 2, 4 a 8 po zápisu byly subjektům položeny podobné, ale kratší otázky: Stále kašlete? Je váš kašel lepší, horší, stejný? Produkujete sputum? Je vaše produkce sputa lepší, horší, stejná? Kašlete v noci? Pokud „Ano“, ruší váš spánek? Vrátil jste se do práce/denních aktivit? Vrátil se vám pocit pohody? Máte horečky? Pokud „Ano“, jak jsou vysoké? Máte nějaké vedlejší účinky při užívání léků? Pokud „Ano“, jaké to jsou? Máte nějaké problémy s používáním inhalátoru? Pokud „Ano“, popište. Jaké volně prodejné léky užíváte? Subjektům nebyla během následných rozhovorů poskytnuta žádná lékařská rada a bylo jim doporučeno, aby jakékoli lékařské otázky řešily se svým lékařem primární péče.

Zdravotní záznamy byly přezkoumány po dvou měsících od zařazení do studie, četnost návratů na kliniku, předepisování léků, zejména antibiotik, a komplikace související se zařazením do studie. Jedinci, kteří měli buď následný předpis na antibiotika nebo kliniku kvůli respiračním potížím během 60 dnů po zařazení do studie, měli audit svých lékařských záznamů. Subjektům, kterým byla v tomto období předepsána antibiotika, byly v záznamech zkontrolovány následující údaje: které antibiotikum bylo předepsáno; jak dlouho po zápisu byl předepsán; a proč byl předepsán. Tato data byla shromážděna v samostatné databázi a zaslepeně zkontrolována celým výzkumným týmem pro zahrnutí do konečné analýzy. Všechna rozhodnutí byla jednomyslná a byla založena na následujících faktorech: diagnóza v době předepisování byla v souladu s diagnózou infekce horních cest dýchacích (URI); předepsané antibiotikum odpovídalo léčbě URI; v případech, kdy nebylo možné stanovit diagnózu v době předepisování, byl subjekt zařazen do sekundární analýzy, pokud předepsané antibiotikum odpovídalo léčbě URI. Subjekty byly z analýzy vyloučeny, pokud jejich diagnóza v době předepisování nebyla v souladu s URI nebo pokud předepsané antibiotikum nebylo v souladu s léčbou URI.

Podobně subjekty, které v následujících šedesáti dnech navštívili kliniku, byly podrobeny auditu záznamů. Data byla opět shromážděna v samostatné databázi a zaslepeně zkontrolována celým týmem. Všechna rozhodnutí byla opět jednomyslná a kritériem pro zařazení bylo, že diagnóza v době návštěvy byla v souladu s diagnózou URI.

Statistická analýza Analýza síly ukázala, že velikost vzorku přibližně 100 subjektů v léčebném a kontrolním rameni by postačovala k detekci 33% snížení frekvence kašle v experimentálním rameni dostávajícím ipratropium, za předpokladu a = 0,05 ab = 0,20 za použití dvoustranná z-statistika. Výpočet standardní velikosti účinku pro tuto analýzu síly byl založen na extrapolaci z údajů Hueston a Melbye13 15 o použití albuterolu a fenoterolu u akutní bronchitidy, za předpokladu podobného účinku ipratropia. Velikost efektu pro tento výpočet byla založena na publikovaných hodnotách relativního rizika v referencích. U ostatních výstupních proměnných nebyla provedena analýza síly.

Data byla analyzována na základě záměru léčit, podle randomizovaného přiřazení. Větve s ipratropiem a placebem byly porovnány pro: sami udávanou závažnost kašle [stejná, lepší, horší]; trvání kašle [přítomný, nepřítomen] pro dny 2, 4, 8; , pohoda [dobře, ne-dobře] po 2., 4., 8. den; pracovní absence [docházel do práce, nepracoval] po 2., 4., 8. den. Proporce a míry pro nesouvislé seskupené proměnné byly porovnány pomocí chí-kvadrát testu. Normálně distribuované spojité proměnné, jako je trvání kašle, byly porovnány mezi léčebnými rameny pomocí dvoustranného t-testu.