Влияние ипратропия на острый бронхит у субъектов без основного заболевания легких

МЕТОДЫ

Исследование COUGH STOP было инициировано исследователем. Мы провели проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, чтобы проверить гипотезу о том, что ипратропий может улучшить симптомы кашля у здоровых в остальном субъектов с острым бронхитом. Субъекты были включены в исследование в период с 9 октября 2002 г. по 1 ноября 2003 г. и были включены, если у них был кашель с выделением мокроты или без него в течение менее 30 дней; были в возрасте от 18 до 65 лет; и были готовы связаться по телефону для краткого интервью через 2, 4 и 8 дней после зачисления. Субъекты исключались, если у них в анамнезе была ХОБЛ; астма; или другое заболевание легких; при обследовании были обнаружены локальные изменения в легких, позволяющие предположить пневмонию или астму; рентген грудной клетки (если он был сделан) с признаками пневмонии; гнойные выделения из носа или другие признаки бактериальной инфекции носовых пазух; признаки стрептококкового фарингита; температура выше 101,5 за предшествующие 72 часа; лечение инфекции дыхательных путей в течение последних 30 дней; беременность; грудное вскармливание; активные попытки забеременеть; история сердечной недостаточности; наличие в анамнезе почечной недостаточности или недостаточности с уровнем креатинина более 2,0 мг/дл; история психических заболеваний, кроме легкой депрессии; в настоящее время находится в заключении; или не желали подписывать форму согласия.

Исследование было рассмотрено и одобрено IRB для нашего учреждения, а также одобрено FDA посредством заявки IND. Субъекты были либо направлены к одному из исследователей исследования практикующим врачом или практикующей медсестрой в нашем учреждении, либо были зачислены непосредственно членом нашей команды. Субъектам давали копию формы согласия, просили просмотреть ее и задать вопросы. Тем, кто подписал форму согласия, случайным образом назначали лечение ипратропием или ингалятором с дозированной дозой плацебо (ДИ). Ключ назначения находился в ведении аптеки и у одного из исследователей, который не взаимодействовал с субъектами или процессом сбора данных. Субъекты прошли обучение по использованию MDI со спейсером у члена исследовательской группы. Субъектам было дано указание принимать по две ингаляции из исследуемого MDI четыре раза в день в течение следующих 8 дней. После первых 8 дней им было дано указание использовать исследуемый ДИ по мере необходимости, если они считали, что это приносит им пользу.

Во время структурированного интервью испытуемым задавали следующие вопросы: Как долго вы кашляете (количество дней)? какие еще симптомы у вас имеются? Вы производите мокроту? Вы курите? Вы кашляете по ночам? Если «да», мешает ли это вашему сну? Вы прекратили работу/повседневную деятельность? У вас лихорадка? Если "да", то насколько они высоки? Какие безрецептурные препараты вы используете?

Во время последующих телефонных интервью на 2, 4 и 8 день после регистрации испытуемым задавали аналогичный, но более короткий набор вопросов: Вы все еще кашляете? Ваш кашель лучше, хуже, такой же? Вы производите мокроту? Ваша продукция мокроты лучше, хуже, такая же? Вы кашляете по ночам? Если «да», мешает ли это вашему сну? Вы вернулись к работе/повседневным делам? Вернулось ли ваше чувство благополучия? У вас лихорадка? Если "да", то насколько они высоки? Есть ли у вас побочные эффекты от приема лекарств? Если "да", то какие? У вас возникли проблемы с использованием ингалятора? Если «Да», пожалуйста, опишите. Какие безрецептурные препараты вы используете? Субъектам не давали никаких медицинских рекомендаций во время последующих интервью, и им было рекомендовано решать любые медицинские вопросы со своим лечащим врачом.

Медицинские записи были проверены через два месяца после включения в исследование, частота повторных визитов в клинику, рецепты на лекарства, особенно антибиотики, и осложнения, связанные с включением в исследование. Субъекты, которым в течение 60 дней после включения в исследование были назначены антибиотики или которые посещали клинику по поводу жалоб на респираторные заболевания, прошли аудит своих медицинских карт. Субъекты, которым были назначены антибиотики в этот период, были проанализированы в своих медицинских картах на предмет следующего: какой антибиотик был назначен; через какое время после зачисления он был назначен; и зачем его прописали. Эти данные были собраны в отдельной базе данных и проанализированы вслепую всей исследовательской группой для включения в окончательный анализ. Все решения были единогласными и основывались на следующих факторах: диагноз на момент назначения соответствовал диагнозу инфекции верхних дыхательных путей (ОРИ); назначенный антибиотик соответствовал лечению ИВДП; в случаях, когда диагноз на момент назначения не мог быть определен, субъекта включали во вторичный анализ, если назначенный антибиотик соответствовал лечению ИВДП. Субъектов исключали из анализа, если их диагноз на момент назначения не соответствовал ИВДП или если назначенный антибиотик не соответствовал лечению ИВДП.

Точно так же были проверены записи испытуемых, посещавших клинику в последующие шестьдесят дней. Данные снова были собраны в отдельную базу данных и проанализированы всей командой вслепую. Опять же, все решения были единогласными, и критерием включения было то, что диагноз во время визита соответствовал диагнозу ОРВИ.

Статистический анализ Анализ мощности показал, что размер выборки примерно из 100 субъектов в экспериментальной и контрольной группах был бы достаточным для выявления снижения частоты кашля на 33% в экспериментальной группе, получающей ипратропий, при условии, что a = 0,05 и b = 0,20, используя двусторонняя z-статистика. Расчет стандартной величины эффекта для этого анализа мощности был основан на экстраполяции данных Hueston и Melbye [13, 15] по применению альбутерола и фенотерола при остром бронхите при допущении аналогичного эффекта ипратропия. Величина эффекта для этого расчета была основана на опубликованных значениях относительного риска в ссылках. Анализ мощности не проводился для других переменных исхода.

Данные были проанализированы на основе намерения лечить в соответствии с рандомизированным распределением. Группы ипратропиума и плацебо сравнивались по следующим параметрам: выраженность кашля, о которой сообщали сами пациенты [такая же, лучше, хуже]; продолжительность кашля [присутствует, отсутствует] на 2, 4, 8 день; , самочувствие [хорошо, не очень] на 2, 4, 8 день; отсутствие на работе [присутствовал на работе, не работал] в дни 2, 4, 8. Доли и показатели непостоянных сгруппированных переменных сравнивались с использованием критерия хи-квадрат. Нормально распределенные непрерывные переменные, такие как продолжительность кашля, сравнивали между группами лечения с использованием двустороннего t-критерия.