Wirkung von Ipratropium auf akute Bronchitis bei Patienten ohne zugrunde liegende Lungenerkrankung

METHODEN

COUGH STOP war eine Prüfarzt-initiierte Studie. Wir führten eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie durch, um die Hypothese zu testen, dass Ipratropium die Hustensymptome bei ansonsten gesunden Probanden mit akuter Bronchitis verbessern würde. Die Probanden wurden zwischen dem 9. Oktober 2002 und dem 1. November 2003 aufgenommen und eingeschlossen, wenn sie weniger als 30 Tage lang Husten mit oder ohne Auswurf hatten; waren 18 bis 65 Jahre alt; und waren bereit, 2, 4 und 8 Tage nach der Immatrikulation telefonisch für ein kurzes Interview nachzufassen. Probanden wurden ausgeschlossen, wenn sie eine Vorgeschichte von COPD hatten; Asthma; oder andere Lungenerkrankungen; hatte bei der Untersuchung lokalisierte Lungenbefunde, die auf eine Lungenentzündung oder Asthma hindeuteten; Röntgenaufnahme des Brustkorbs (falls durchgeführt) mit Anzeichen einer Lungenentzündung; eitriger Nasenausfluss oder andere Anzeichen einer bakteriellen Nasennebenhöhlenentzündung; Anzeichen einer Streptokokken-Pharyngitis; Temperatur größer als 101,5 in den vorangegangenen 72 Stunden; Behandlung einer Atemwegsinfektion in den letzten 30 Tagen; Schwangerschaft; Stillen; aktiv versuchen, schwanger zu werden; Vorgeschichte von Herzinsuffizienz; Vorgeschichte von Nierenversagen oder -insuffizienz mit einem Kreatininwert von mehr als 2,0 mg/dl; Vorgeschichte einer anderen psychiatrischen Erkrankung als einer leichten Depression; derzeit inhaftiert; oder waren nicht bereit, die Einverständniserklärung zu unterschreiben.

Die Studie wurde vom IRB für unsere Einrichtung überprüft und genehmigt und von der FDA über einen IND-Antrag genehmigt. Die Probanden wurden entweder von einem praktizierenden Arzt oder Krankenpfleger in unserer Einrichtung an einen der Studienforscher überwiesen oder von einem Mitglied unseres Teams direkt aufgenommen. Die Probanden erhielten eine Kopie des Einwilligungsformulars und wurden gebeten, es zu überprüfen und Fragen zu stellen. Diejenigen, die die Einverständniserklärung unterzeichneten, wurden nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung mit Ipratropium oder einem Placebo-Dosierinhalator (MDI) zugeteilt. Der Zuordnungsschlüssel wurde von der Apotheke und von einem der Prüfer gepflegt, der keine Interaktion mit den Probanden oder dem Datenerhebungsprozess hatte. Die Probanden erhielten von einem Mitglied des Studienteams eine Schulung zur Verwendung eines Dosieraerosols mit einem Abstandshalter. Die Probanden wurden angewiesen, in den nächsten 8 Tagen viermal täglich zwei Züge aus dem Studien-MDI zu nehmen. Nach den ersten 8 Tagen wurden sie angewiesen, das Studien-MDI nach Bedarf zu verwenden, wenn sie der Meinung waren, dass es ihnen nützt.

Während eines strukturierten Aufnahmeinterviews wurden den Probanden folgende Fragen gestellt: Wie lange husten Sie schon (Anzahl der Tage)? Welche anderen Symptome haben Sie? Produzieren Sie Sputum? Rauchen Sie? Husten Sie nachts? Wenn "Ja", stört es Ihren Schlaf? Haben Sie aufgehört zu arbeiten/alltägliche Aktivitäten? Haben Sie Fieber? Wenn „Ja“, wie hoch sind sie? Welche rezeptfreien Medikamente verwenden Sie?

Während der telefonischen Nachfolgeinterviews an den Tagen 2, 4 und 8 nach der Aufnahme wurden den Probanden ähnliche, aber kürzere Fragen gestellt: Husten Sie immer noch? Ist Ihr Husten besser, schlechter, gleich? Produzieren Sie Sputum? Ist Ihre Auswurfproduktion besser, schlechter, gleich? Husten Sie nachts? Wenn "Ja", stört es Ihren Schlaf? Sind Sie zur Arbeit/den täglichen Aktivitäten zurückgekehrt? Ist Ihr Wohlbefinden zurückgekehrt? Haben Sie Fieber? Wenn „Ja“, wie hoch sind sie? Haben Sie irgendwelche Nebenwirkungen mit dem Medikament? Wenn „Ja“, welche sind das? Haben Sie Probleme mit Ihrem Inhalator? Wenn ja, bitte beschreiben. Welche rezeptfreien Medikamente verwenden Sie? Die Probanden erhielten während der Folgeinterviews keine medizinische Beratung und wurden angewiesen, alle medizinischen Fragen mit ihrem Hausarzt zu besprechen.

Die Krankenakten wurden nach zwei Monaten nach der Einschreibung auf die Häufigkeit der erneuten Klinikbesuche, die Verschreibung von Medikamenten, insbesondere Antibiotika, und Komplikationen im Zusammenhang mit der Einschreibung in die Studie überprüft. Bei Probanden, die in den 60 Tagen nach der Aufnahme in die Studie entweder ein nachfolgendes Antibiotikum verschrieben oder eine Klinik wegen Atemwegsbeschwerden aufgesucht hatten, wurde eine Prüfung ihrer Krankenakte durchgeführt. Bei Probanden, denen in diesem Zeitraum Antibiotika verschrieben wurden, wurden ihre Aufzeichnungen auf Folgendes überprüft: welches Antibiotikum verschrieben wurde; wie lange nach der Einschreibung wurde es verschrieben; und warum es verschrieben wurde. Diese Daten wurden in einer separaten Datenbank gesammelt und vom gesamten Forschungsteam verblindet überprüft, um in die endgültige Analyse aufgenommen zu werden. Alle Entscheidungen waren einstimmig und basierten auf den folgenden Faktoren: Die Diagnose zum Zeitpunkt der Verschreibung stimmte mit der einer Infektion der oberen Atemwege (URI) überein; das verschriebene Antibiotikum stand im Einklang mit der Behandlung von URI; In Fällen, in denen die Diagnose zum Zeitpunkt der Verschreibung nicht festgestellt werden konnte, wurde der Proband in die sekundäre Analyse aufgenommen, wenn das verschriebene Antibiotikum mit der Behandlung einer URI vereinbar war. Patienten wurden von der Analyse ausgeschlossen, wenn ihre Diagnose zum Zeitpunkt der Verschreibung nicht mit URI übereinstimmte oder wenn das verschriebene Antibiotikum nicht mit der Behandlung einer URI übereinstimmte.

In ähnlicher Weise wurden die Aufzeichnungen von Probanden geprüft, die in den folgenden 60 Tagen Klinikbesuche hatten. Die Daten wurden erneut in einer separaten Datenbank gesammelt und vom gesamten Team verblindet überprüft. Auch hier waren alle Entscheidungen einstimmig, und die Kriterien für die Aufnahme waren, dass die Diagnose zum Zeitpunkt des Besuchs mit der eines URI übereinstimmte.

Statistische Analyse Die Power-Analyse zeigte, dass eine Stichprobengröße von etwa 100 Probanden in den Behandlungs- und Kontrollarmen ausreichen würde, um eine 33 %ige Verringerung der Hustenhäufigkeit im Versuchsarm, der Ipratropium erhielt, festzustellen, unter der Annahme von a = 0,05 und b = 0,20 eine zweiseitige z-Statistik. Die Berechnung der Standardeffektgröße für diese Power-Analyse basierte auf der Extrapolation aus den Daten von Hueston und Melbye13 15 zur Verwendung von Albuterol und Fenoterol bei akuter Bronchitis, wobei eine ähnliche Wirkung von Ipratropium angenommen wurde. Die Effektgröße für diese Berechnung basierte auf veröffentlichten Werten des relativen Risikos in den Referenzen. Für andere Ergebnisvariablen wurde keine Power-Analyse durchgeführt.

Die Daten wurden nach randomisierter Zuordnung auf Intention-to-treat-Basis analysiert. Die Ipratropium- und Placebo-Arme wurden verglichen hinsichtlich: selbstberichteter Schweregrad des Hustens [gleich, besser, schlechter]; Hustendauer [vorhanden, nicht vorhanden] für Tage 2, 4, 8; , Wohlbefinden [gut, nicht gut] für die Tage 2, 4, 8; Arbeitsabwesenheit [an der Arbeit teilgenommen, nicht gearbeitet] für die Tage 2, 4, 8. Anteile und Raten für nicht-kontinuierliche gruppierte Variablen wurden unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests verglichen. Normalverteilte kontinuierliche Variablen wie die Hustendauer wurden zwischen den Behandlungsarmen mit einem zweiseitigen t-Test verglichen.