rTMS v léčbě bipolární deprese

Bipolární afektivní porucha je závažné duševní onemocnění s významnou mortalitou a morbiditou [1]. Některé odhady prevalence v západní populaci dosahují až 6,4 % [2]. Depresivní aspekt bipolární poruchy je často přehlížen, možná kvůli její méně dramatické povaze, i přes její významný dopad na životy těch, kteří jí trpí [3]. Bipolární deprese je spojena s dvacetinásobně zvýšeným rizikem sebevraždy [4] a obvykle trvá třikrát až pětkrát déle než manická nebo hypomanická epizoda [5, 6].

Navzdory tomu existuje poměrně řídké zkoumání léčby bipolární deprese s doporučeními založenými primárně na odborném posouzení spíše než na randomizovaných kontrolovaných studiích [7]. Léčba první linie typicky zahrnuje léčbu stabilizátorem nálady – lithiem, valproátem sodným nebo karbamazepinem [7]. Pokud deprese přetrvává, může být indikováno přidání antidepresiv, jako je SSRI, buproprion nebo venlafaxin, ačkoli existuje možnost vyvolání rychlého cyklování a manických nebo manických epizod. Mohou být také zváženy alternativní látky, jako je lamotrigin a atypická antipsychotika [7]. V této oblasti však existuje jen málo pevných důkazů a nedostatek kontrolovaných studií v léčbě bipolární deprese popsal Thase v roce 2005 [7] jako „rozpaky pro pole“. Kromě tohoto nedostatku důkazů o účinnosti je zřejmé, že významná část pacientů s bipolární depresí nereaguje na řadu běžně používaných léčebných postupů včetně kombinací léků [8]. Je jasné, že depresivní fáze bipolární poruchy je důležitým klinickým problémem, u kterého existuje značná potřeba vývoje nových léčebných postupů.

rTMS je technika, která byla poprvé vyvinuta v polovině 80. let 20. století a která zahrnuje použití časově proměnného magnetického pole ke stimulaci mozkové aktivity. Metody rTMS byly obecně shledány jako dobře tolerované, bezpečné a bez komplikací, jako je použití anestetika, které je vyžadováno u invazivnějších forem stimulace mozku, jako je elektrokonvulzivní terapie.

Schopnost rTMS ovlivňovat náladu byla poprvé zaznamenána u normálních kontrol koncem 80. let. Studie využívající fokální stimulaci dorzolaterálního prefrontálního kortexu (DLPFC) u deprese se poprvé objevily v polovině 90. let [9–11]. Tyto studie přinesly slibné výsledky se sníženou závažností deprese po stimulaci levého prefrontálního kortexu (PFC). Od té doby bylo provedeno značné množství zkoušek levého DLPFC rTMS. Většina těchto studií používá stimulační frekvenci 5-20 Hz. Většina z nich měla převážně malou velikost vzorku a krátkou dobu trvání (tj. 10 ošetření) (CIA pub 11). Také je zmátly obavy ohledně výběru typu simulované stimulace [12] a kolísání poskytované „dávky“ stimulace. Studie s nejsilnějšími klinickými účinky použily vyšší počet pulzů na subjekt a vyšší úrovně intenzity stimulace, což naznačuje vztah mezi dávkou a odezvou (CIA pub 2,11). Téměř výhradně se zaměřily na léčbu pacientů s unipolární velkou depresí, ačkoli některé z těchto studií zahrnovaly podskupinu pacientů s BPAD-DP.

Bylo provedeno nejméně 6 metaanalýz antidepresivních účinků levého PFC rTMS. Všechny kromě jednoho prokázaly větší antidepresivní účinky 2týdenní HFL-TMS ve srovnání se simulací; ty zahrnovaly analýzu 6 zpráv [13], 12 studií [14], 16 studií [15], 10 studií [16] a Cochranův přehled 14 [17]. Jediná negativní studie zahrnovala pouze 6 zpráv s 91 subjekty a jako taková měla menší sílu než většina ostatních metaanalýz. Z větších studií Holtzheimer et al uvedli váženou průměrnou velikost účinku 0,81 [14], Burt et al uvedli velikost účinku 0,67 [15] a Kozel at al velikost účinku 0,53 [16]. Jedná se o střední až velké účinky. Studie však opakovaně uvádějí, že celkové pozorované klinické výsledky nebyly tak působivé. Například průměrné celkové zlepšení pouze 23,8 % u HAMD v zaslepených studiích uvedených v [14] ve srovnání se 7,3 % ve skupině s falešnou léčbou.

Ve snaze vyřešit problém definitivního stanovení účinnosti rTMS u deprese byla nedávno dokončena velká mezinárodní studie. Tato studie, kterou provedl soukromý výrobce TMS (Neuronetics Pty Ltd), zahrnovala randomizovanou studii HFL-TMS (10 Hz) ve srovnání s placebem po dobu až 9 týdnů léčby. Výsledky této studie ukazují statistickou převahu aktivní léčby nad falešnou rTMS [18]. V současné době jsou výsledky této studie využívány na podporu aplikace FDA pro zařízení Neuronetics pro léčbu deprese (M Demitrack, osobní komunikace).

Kromě falešně kontrolovaných studií existuje také řada studií srovnávajících HFL-TMS s ECT [19–22]. Povzbudivé je, že tyto neuvedly žádné rozdíly v míře odpovědí mezi ECT a HFL-TMS kromě jedné studie zahrnující psychotické pacienty (prokazující větší přínos ECT v psychotické skupině [22]) a druhé studie, která nedávno zaznamenala lepší odpovědi s bilaterálními nebo unilaterálními ECT s neomezeným trváním léčby ve srovnání s fixním 3týdenním průběhem jednostranné levé PFC rTMS [23]. Některé z těchto studií však nutně neměly dostatečnou sílu k odhalení jemných rozdílů mezi skupinami.

V poslední době se několik alternativních paradigmat rTMS ukázalo jako slibné. Je známo, že nízkofrekvenční rTMS aplikovaná na pravou PFC (LFR-TMS), na rozdíl od vysokofrekvenční rTMS, snižuje lokální kortikální excitabilitu [24]. Počáteční studie LFR-TMS prokázala jeho účinnost u vzorku pacientů, kteří nebyli rezistentní na léčbu [25]. Financováno předchozím grantem NHMRC, provedli jsme výzkum prokazující účinnost LFR-TMS ve srovnání s HFL-TMS a placebem (CIA 15):

Předchozí studie 1:

V této studii bylo 60 pacientů randomizováno buď k HFL-TMS nebo LFR-TMS nebo ke stavu simulované stimulace (n=20 v každé skupině). Všichni měli depresi rezistentní na léčbu (TRD) a selhali v několika studiích s antidepresivy (průměrný počet = 5,7 ± 3,4). Mezi těmito třemi skupinami nebyly žádné výchozí klinické nebo demografické rozdíly. Během dvojitě zaslepené fáze studie byl zjevně antidepresivní účinek obou aktivních skupin lepší než odpověď na simulovanou stimulaci. Během 4 týdnů studie docházelo k neustálému zlepšování v obou aktivních skupinách: pro skupinu jako celek byla po 4 týdnech léčby průměrná procentuální změna skóre MADRS od výchozí hodnoty 48,0 ± 17,9 % (rozmezí 15,1 – 87,5 %) . Tyto výsledky ukázaly, že jak HFL-TMS, tak LFR-TMS mají podstatnou terapeutickou účinnost a že robustní klinická odpověď zřejmě vyžaduje alespoň 20 sezení léčby s použitými parametry. Na léčbu však reagovala pouze podskupina pacientů.

Ekvivalence HFL-TMS a LFR-TMS byla prokázána také v novější studii [26].

Předchozí studie 2:

Také jsme provedli rozsáhlou studii klinické účinnosti LFR-TMS srovnávající 1 Hz a 2 Hz stimulaci s pravou PFC (CIA 47). Tato studie zahrnovala randomizaci 130 pacientů s velkou depresí rezistentní na léčbu, aby dostali správnou PFC stimulaci v jediném denním 15minutovém tréninku buď o 1 nebo 2 Hz. Stimulace 2 Hz byla zkoumána jako potenciální způsob zdvojnásobení počtu aplikovaných stimulů během stejné doby léčby (ke zvýšení léčebné dávky a potenciálnímu zvýšení léčebné odpovědi). Léčebná odpověď byla ekvivalentní mezi 2 skupinami (62,3 24,0 % změna ve skupině 1 Hz, 64,7 21,0 % změna ve skupině 2 Hz během 4 týdnů) bez rozdílu v odpovědi. To nepodporuje substituci 2 Hz jako optimální podmínku pro LFR-TMS.

Dalším alternativním paradigmatem je sekvenční bilaterální rTMS (SBrTMS), aplikace HFL-TMS a LFR-TMS, jedna po druhé ve stejných léčebných sezeních. Nedávno jsme dokončili první velkou studii této techniky a první, která prodloužila léčbu nad 10 dní (CIA 33):

Předchozí studie 3. V provedené studii jsme kombinovali HFL-TMS a LFR-TMS postupně v každém léčebném sezení ve studii srovnávající aktivní a simulovanou stimulaci (n=50, 25 na skupinu). Důležité je, že léčba byla poskytována po dobu až 6 týdnů, déle než kterákoli dříve publikovaná studie rTMS. V této studii byl jasně patrný výrazný přínos aktivní oproti simulované stimulaci. Mezi skupinami byl významný rozdíl po 2 týdnech (F(1,25)=25,5, p<0,001), které zůstaly významné ve všech ostatních časových bodech pokusu (F(5,44)=3,9, p=0,005). Pacienti pokračovali v odpovědi po dobu 6 týdnů aktivní léčby.

Nejkritičtější je, že na konci studie 13 z 25 pacientů v aktivní skupině (>50 %) a pouze 2 ve falešné skupině splnili kritéria odpovědi na HAMD. Kritéria pro klinickou remisi nesplnilo 9 pacientů v aktivní skupině (36 %) a žádný pacient ve falešné skupině. Dalších 45 % pacientů ve falešné skupině, kteří na konci studie přešli na aktivní léčbu, pokračovalo v odpovědi způsobem splňujícím kritéria odpovědi (33 % kritéria remise).

rTMS u bipolární poruchy – depresivní fáze Bylo provedeno výrazně méně studií zkoumajících účinky rTMS u BPAD. Malý počet z nich se zaměřil na léčbu mánie pomocí vysokofrekvenční stimulace aplikované na správný DLPFC. Počáteční otevřené studie této techniky se jevily jako slibné, i když byly publikovány i negativní výsledky [27] a je zapotřebí věcná definitivní studie.

Ještě méně studií se zaměřilo konkrétně na léčbu BPAD-DP. V prvním z nich Dolberg et al randomizovali 20 pacientů k HFL-TMS nebo placebu [28]. Bohužel publikovaná stručná zpráva poskytuje málo experimentálních podrobností, ale aktivní skupina se po 2 týdnech léčby zdála být lepší než falešná skupina. Naproti tomu v jediné další randomizované studii Nahas et al ve studii s 23 pacienty nezjistili žádný rozdíl v odpovědi mezi aktivní HFL-TMS a shamem [29]. V této studii byla míra odezvy 36 % v aktivní skupině a 33 % v falešné skupině. Autoři se ptali, zda typ falešné cívky, který použili, byl skutečně zčásti „aktivní“ kvůli stupni mozkové stimulace způsobené orientací cívky, kterou aplikovali. Stejná skupina sledovala 7 pacientů, kteří reagovali na aktivní rTMS po dobu 12 měsíců a poskytovali týdenní udržovací rTMS [30]. Zdálo se, že existuje určitý stupeň přínosu udržovací léčby, ačkoli to bylo obtížné kvantifikovat kvůli otevřené povaze sledování.

Jediný další zdroj informací o užitečnosti rTMS u BPAD-DP pochází z popisu odpovědi těchto pacientů v obecných studiích se smíšenými vzorky. Bohužel některé z větších studií včetně studie Neuronetics popsané výše [18] vyloučily pacienty s BPAD a většina studií jiných než naše vlastní měla příliš malé vzorky na to, aby bylo možné extrahovat smysluplná data o podskupinách. Ve studiích, které jsme provedli, z nichž žádná nebyla navržena tak, aby přímo zkoumala odpovědi rTMS u BPAD, bylo dosud léčeno celkem 50 BPAD-DP. Ty byly léčeny v 5 samostatných studiích. Ve většině těchto studií je počet subjektů příliš omezený na to, aby bylo možné vyvodit jakékoli užitečné závěry. Nicméně celkem 21 pacientů s BPAD-DP dostávalo LFR-TMS ve výše popsané klinické studii účinnosti po dobu 4 týdnů (studie 2). V této skupině došlo k významnému snížení skóre Hamilton Depression Rating Scale (HAMD) mezi výchozím stavem a týdnem 2 (výchozí hodnota = 21,6 ± 5,7, týden 2 = 12,0 ± 6,3, p<0,001) a mezi výchozí hodnotou a týdnem 4 (výchozí hodnota = 21,6 ± 5,7, týden 4 = 9,7 ± 6,3, p<0,001). Je zajímavé, že vzhledem k tomu, že se jedná o první publikovaný vzorek s délkou léčby delší než 2 týdny, skupina vykázala významné snížení skóre HAMD mezi týdnem 2 a 4 (p<0,05). ukazující na přínos delší doby léčby. 15 (71 %) z těchto pacientů splnilo kritéria odpovědi (>50% snížení skóre HAMD do konce studie).

Ačkoli tato studie nezahrnovala falešnou kontrolní skupinu, silně naznačuje, že nízkofrekvenční pravostranná rTMS má terapeutický potenciál u BPAD-DP, což zaručuje provedení definitivní randomizované kontrolované studie. Navzdory široké komunikaci v rámci mezinárodní výzkumné komunity rTMS (CIA tohoto grantu je členem výboru Mezinárodní společnosti pro transkraniální magnetickou stimulaci), jsme si vědomi žádné velké studie zkoumající použití rTMS v BPAD-DP, která by byla dokončena a nepublikována. nebo právě probíhá. Navíc nám nejsou známy žádné současné nebo minulé studie, které by zkoumaly roli LFR-TMS v tomto stavu.

DALŠÍ MEZERY V LITERATUŘE BPAD je zjevně recidivující onemocnění a neexistují žádné podstatné údaje o dopadu rTMS na dlouhodobé výsledky. Údaje o dlouhodobém sledování s léčbou rTMS jsou obecně velmi omezené. Jedna studie uváděla podobnou četnost recidiv po 6 měsících po léčbě rTMS a ECT [31], ale zvažovala výsledek pouze u omezené skupiny pacientů (n=21 ve skupině rTMS). Nepublikovaná data ze studie Neuronetics (CIA 52) naznačují, že míra relapsů po rTMS je podobná nebo nižší než v dříve publikovaných velkých studiích ECT (M Demitrack, osobní komunikace). Uvedli jsme relaps a opětovnou léčbu v průměrné době 9 měsíců po akutní léčbě, ale tento vzorek nebyl mezi ukončením akutní léčby a relapsem komplexně sledován (CIA 36). Budeme se snažit významně přispět k pochopení výsledku léčby tím, že do této studie zahrneme strukturovaná hodnocení po dobu 12 měsíců sledování.

Hypotézy / Výzkumné otázky

Primární hypotézy

1. Léčba vysokofrekvenční levostrannou rTMS povede k většímu snížení skóre HAMD než falešná rTMS.
2. Léčba nízkofrekvenční pravostrannou rTMS povede k většímu snížení skóre HAMD než falešná rTMS.

Sekundární hypotézy 3. Více než 50 % pacientů, kteří reagují na léčbu rTMS, bude i nadále pociťovat klinické přínosy z rTMS, jak je indexováno skóre HAMD, které zůstává v rozmezí 25 % skóre HAMD dosaženého na konci fáze akutní léčby během 6 měsíců po následovat akutní léčbu.

4. Léčba vysokofrekvenční levostrannou rTMS a nízkofrekvenční pravostrannou rTMS budou obě dobře tolerovány, jak bylo hodnoceno mírou retence při léčbě vyšší než 90 %.

Metodika včetně návrhu projektu a posloupnosti postupů

Experimentální design Studie byla navržena tak, aby umožňovala podávání zpráv o výsledcích způsobem, který je v souladu s mezinárodními směrnicemi CONSORT.

Studie bude zahrnovat 4týdenní (20 sezení) randomizovanou dvojitě zaslepenou klinickou studii se 3 léčebnými rameny prováděnou na dvou místech (Výzkumné centrum psychiatrie Alfréda v Melbourne a Centrum pro závislost a duševní zdraví, Ústav psychiatrie, University of Toronto , Toronto, Ontario, Kanada).

Randomizace bude probíhat prostřednictvím generování počítačové číselné sekvence se stratifikací podle místa a diagnózou bipolární poruchy I nebo bipolární poruchy II. Subjekty budou randomizovány bezprostředně před zahájením prvního léčebného sezení po měření bilaterálních klidových motorických prahů standardními průměry (CIA 2).

Hlavní fáze studie (fáze 1) bude zahrnovat 4týdenní randomizovanou kontrolovanou studii prováděnou za přísných dvojitě zaslepených podmínek. Věrnost procesu zaslepení bude posouzena na konci tohoto období s pacienty a hodnotiteli.

Fáze 2 bude zahrnovat poskytování otevřené léčby pomocí LFR-TMS pacientům, kteří podstoupili falešnou léčbu a přejí si podstoupit „aktivní“ rTMS.

Respondenti na aktivní léčbu z fáze 1 nebo 2 vstoupí do fáze 3, 6měsíčního následného období, kdy budou účastníci přehodnoceni po 2 týdnech, 1, 3 a 6 měsících.

Předměty

Velikost vzorku Naším cílem je získat 40 pacientů do každé skupiny (celkem n=120). Výpočet velikosti vzorku pro studii byl proveden na základě směrodatné odchylky v rámci skupiny 7 (toto byla horní hranice směrodatné odchylky pro skóre HAMD u bipolárních pacientů ve výše uvedené nízkofrekvenční pravostranné studii rTMS) a rozdílu mezi skupinami 5,0 bodů (změna ve 2 aktivních skupinách po 12 (na základě údajů o 4týdenní změně výše) a změna o 7 ve falešné skupině umožňující podstatnou odpověď na placebo). S hodnotou alfa 0,05 bude mít studie sílu 0,91 pro detekci rozdílu v konečných skóre mezi 3 skupinami (výpočet v PASS 8.0).

Klinická měření Demografické proměnné a potenciální kovariáty budou zaznamenány na začátku klinického rozhovoru. Ty budou zahrnovat dobu trvání aktuální epizody, roky od první diagnózy, počet předchozích epizod, typ a dávku současné a předchozí léčby a rodinnou anamnézu poruchy nálady.

Klinická měření budou prováděna při randomizaci, po 2 a 4 týdnech a také při následném hodnocení. Všechna opatření provede vyškolený hodnotitel, který je slepý k typu léčby. Hodnotitelé budou muset udržovat > 90% spolehlivost primárního hodnocení výsledků hodnocení s 6 měsíčními hodnoceními založenými na rozhovorech na videu.

Primární výslednou proměnnou budou skóre na 17položkové Hamiltonově hodnotící škále deprese (HAMD) [33]. Kromě toho budeme používat Inventory of Depressive Symptomatology (IDS) – verze pro klinického lékaře a verze pro pacienta [34]. Kromě toho budeme pacienty hodnotit na Young Mania Rating Scale (YMRS), abychom posoudili možnost emergentních manických symptomů [35].

Hodnocení provedená na počátku za účelem prozkoumání potenciálních prediktorů klinické odpovědi bude zahrnovat hodnocení CORE melancholie [36], míru rodičovských stylů [37], inventář depresivní osobnosti [38] a míru úzkosti podle Costella a Comreyho [39].

Abychom vyhodnotili možnost, že léčba rTMS může mít za následek kognitivní vedlejší účinky, zhodnotíme kognici na začátku a na konci 4týdenní léčby pomocí následujících testů. Mohou také poskytnout důkazy o zlepšeném exekutivním / frontálním fungování vytvořeném léčbou: Dotazník osobní paměti, Test návrhu bloku, Verbální přivolání a rozpoznání spárovaných spolupracovníků, Vizuální spárovaní spolupracovníci, Rozpětí číslic (WAIS), Jednoduchý a komplexní reakční čas, Test poklepávání prstem , Verbální plynulost, Trail making A&B.

Léčba TMS TMS bude podáván s magnetickými stimulátory Medtronic Magpro30 s použitím 70mm figurky 8 cívek. Před zahájením léčby TMS bude jednopulzní TMS použito k bilaterálnímu měření klidových motorických prahů (RMT) pro abductor pollicis brevis (APB) u všech subjektů pomocí standardních publikovaných metod (CIA 2).

Stimulační parametry rTMS budou podávány denně 5 dní v týdnu všem subjektům: Vlevo: 10 Hz, 110 % RMT, 40 vlaků, trvání 5 sekund, 25 sekundový interval mezi vlaky (tj. 2000 pulzů) Vpravo: 1 Hz, 110 % RMT, 1 sled 1200 pulzů Sham: Sham pacienti budou postupně randomizováni k simulované stimulaci buď vlevo nebo vpravo se stejnými stimulačními parametry, ale s použitím simulované cívky.

Sezení byla přizpůsobena délce léčby. Zmeškané sezení se „nahradí“ prodloužením doby léčby, ale bude povoleno pouze jedno zmeškané sezení týdně.

Tyto dva aktivní stavy byly v souladu s předchozím výzkumem přizpůsobeny přibližné délce léčby spíše než počtu pulzů (CIA 15). Přizpůsobení počtu pulzů by mělo za následek buď plán léčby vlevo s výrazně menším počtem pulzů, než se zdá být účinný v jiných studiích, nebo příliš dlouhý plán léčby vpravo.

Lokalizace stimulace Toto bude následovat po mírné úpravě standardních postupů. Nejprve bude lokalizováno místo pro optimální aktivaci m. abductor pollicis brevis na kontralaterální ruce při stimulaci příslušné motorické kortikální oblasti v nadprahové intenzitě. Toto místo bude vyznačeno na pokožce hlavy. Poté změříme 6 cm vpředu na povrchu pokožky hlavy a označíme ji inkoustem. Tento bod pak bude použit jako místo stimulace. Většina studií rTMS měřila 5 cm vpředu. Ukázalo se však, že to konzistentně vede k lokalizaci, která je za dorzolaterálním PFC [40]. Zde popsané měření by mělo vést k konzistentnější léčbě dorzolaterálního PFC, ale stále poskytovat značné překrytí stimulace se zavedeným místem „5 cm“.

MRI sken Každý subjekt podstoupí 3D sagitálně orientované T1 vážené strukturální MR skenování na 1,5 Tesla MRI skeneru v Alfred nebo Toronto Western Hospital (128 řezů). Analýza vzdálenosti mezi skalpem a kůrou v prefrontálním kortexu a v místě stimulace bude provedena pomocí dříve publikovaných metod [41] postdoktorským výzkumným pracovníkem se značnými zkušenostmi se strukturní neurozobrazovací analýzou pomocí softwarového balíku ANALYZE. Během skenování bude místo motorického kortexu a místo stimulace označeno na pokožce hlavy 2 kapslemi vitamínu E. To také umožní post hoc analýzu našeho skutečného místa stimulace ve srovnání s kortikálními orientačními body DLPFC.

Elektroencefalografie (EEG) EEG před léčbou bude použito k vyšetření středního absolutního spektrálního výkonu v 5 frekvenčních pásmech. Střední absolutní výkon (ve čtverečních mikrovoltech na hertz) bude poté vypočítán v následujících 5 frekvenčních pásmech: delta (0,5-3,5 Hz), theta (3,5-7,5 Hz); alfa (7,5-12,5 Hz); beta 1 (12,5-20,5 Hz) a beta 2 (20,5-32,5 Hz). Aktivace EEG / spektrální síla bude hodnocena v klidu (otevřené a zavřené oči) a během kognitivního zapojení v několika úlohách.

Souběžná léčba

Léky budou během rTMS pokračovat, pokud to bude považováno za bezpečné. Pacienti vstoupí do studie pouze v případě, že během 4 týdnů před randomizací nedošlo k žádnému zvýšení dávky a nedošlo k žádnému významnému zlepšení (>15% změna) deprese během jednoho týdne mezi screeningem a první návštěvou hodnocení studie (na základě HAMD hodnocení při těchto dvou návštěvách). Zahájení jakékoli nové psychotropní medikace nebude povoleno během 4 týdnů před vstupem do studie a během období studie. Pokračování v podávání antidepresiv / stabilizátorů nálady staví studii do realistického klinického rámce. Minimalizujeme matoucí účinek léků:

1. Zajištění stability pacientů (stabilní dávka a nezlepšující se) před vstupem.
2. Kontrola stavu medikace v sekundárních statistických analýzách. Tento způsob řešení účinků léků se v našich předchozích studiích jevil jako docela uspokojivý (CIA 15, 33) a nikoli zkreslené účinky léčby.

Statistická analýza Primární analýza bude provedena na HAMD a sekundární analýza na skóre IDS od výchozího stavu do týdne 4 za použití metody 'poslední přenesené pozorování' v případě subjektů, které předčasně opustí studii. Testy ANOVA a 2 testy budou použity ke zkoumání rozdílů mezi demografickými a klinickými charakteristikami mezi skupinami pro spojité a kategorické proměnné po testování normality dat. Budou vypočítány obecné lineární modely opakovaných měření, aby se hledaly rozdíly ve skupinovém skóre napříč časovými body studie (výchozí stav, týden 2, týden 4) se skupinou jako proměnnou mezi subjekty. Současné užívání antidepresiv bude zahrnuto do sekundární analýzy jako kovariát.

Analýza fáze následného sledování bude popisně porovnávat počet pacientů, kteří nadále hlásí depresivní symptomy pod prahem HAMD pro klinickou odpověď.

1. Fitzgerald, P.B., Je čas zavést repetitivní transkraniální magnetickou stimulaci do standardní klinické praxe pro léčbu depresivních poruch? Aust N Z J Psychiatrie, 2003. 37: 5-11.
2. Fitzgerald, P.B., et al., Transkraniální magnetická stimulace při léčbě deprese: dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Archives of General Psychiatry, 2003. 60: 1002-8.
3. Fitzgerald, P.B., et al., Randomizovaná, kontrolovaná studie sekvenční bilaterální opakované transkraniální magnetické stimulace pro léčbu rezistentní deprese. American Journal of Psychiatry, 2006. 163: 88-94.
4. Loo, C.K., et al., Přehled účinnosti léčby deprese transkraniální magnetickou stimulací (TMS) a současné a budoucí strategie pro optimalizaci účinnosti. J Affect Disord, 2005. 88: 255-67.
5. George, M.S., et al., Denní opakující se transkraniální magnetická stimulace (rTMS) zlepšuje náladu při depresi. Neuroreport, 1995. 6: 1853-6.
6. George, M.S., et al., Zlepšení nálady po každodenní levé prefrontální opakované transkraniální magnetické stimulaci u pacientů s depresí: Placebem kontrolovaná zkřížená studie. Am J Psychiatry, 1997. 154: 1752-6.
7. Pascual-Leone, A., et al., Rychlá transkraniální magnetická stimulace levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu u deprese rezistentní na léky. Lancet, 1996. 348: 233-7.
8. Lisanby, S.H., et al., Sham TMS: intracerebrální měření indukovaného elektrického pole a indukce motoricky evokovaných potenciálů. Biol Psychiatry, 2001. 49: 460-3.
9. McNamara, B., et al., Transkraniální magnetická stimulace pro depresi a jiné psychiatrické poruchy. Psychol Med, 2001. 31: 1141-6.
10. Holtzheimer, P.E., 3rd, et al., Metaanalýza opakované transkraniální magnetické stimulace při léčbě deprese. Psychofarmakologický bulletin, 2001. 35: 149-69.
11. Burt, T., et al., Neuropsychiatrické aplikace transkraniální magnetické stimulace: metaanalýza. International Journal of Neuropsychopharmacology, 2002. 5: 73-103.
12. Kozel, A., et al., Metaanalýza levé prefrontální repetitivní transkraniální magnetické stimulace (rTMS) k léčbě deprese. Journal of Clinical Practice, 2002. 8: 270-5.
13. Martin, J.L., et al., Opakovaná transkraniální magnetická stimulace pro léčbu deprese. Systematický přehled a metaanalýza. Br J Psychiatrie, 2003. 182: 480-91.
14. Pridmore, S., et al., Srovnání neomezeného počtu sezení rychlé transkraniální magnetické stimulace (rTMS) a ECT léčby u epizody velké deprese. Int J Neuropsychopharmacol, 2000. 3: 129-34.
15. Janicak, P.G., et al., Opakovaná transkraniální magnetická stimulace versus elektrokonvulzivní terapie velké deprese: předběžné výsledky randomizované studie. Biologická psychiatrie, 2002. 51: 659-67.
16. Grunhaus, L., et al., Opakovaná transkraniální magnetická stimulace je stejně účinná jako elektrokonvulzivní terapie při léčbě nedeluzivní velké depresivní poruchy: otevřená studie. Biologická psychiatrie, 2000. 47: 314-24.
17. Grunhaus, L., et al., Účinky transkraniální magnetické stimulace na těžkou depresi. Podobnosti s ECT. Biologická psychiatrie, 1998. 43: 76S.
18. Chen, R., et al., Deprese excitability motorické kůry nízkofrekvenční transkraniální magnetickou stimulací. Neurologie, 1997. 48: 1398-403.
19. Klein, E., et al., Terapeutická účinnost pravé prefrontální pomalé repetitivní transkraniální magnetické stimulace u velké deprese: dvojitě slepá kontrolovaná studie. Archives of General Psychiatry, 1999. 56: 315-20.
20. Isenberg, K., et al., Nízkofrekvenční rTMS stimulace pravého frontálního kortexu je stejně účinná jako vysokofrekvenční rTMS stimulace levého frontálního kortexu u depresivních pacientů bez antidepresiv a rezistentních na léčbu. Psychiatrie Ann Clin, 2005. 17: 153-9.
21. Loo, C.K., et al., Dvojitě zaslepené kontrolované vyšetřování bilaterální prefrontální transkraniální magnetické stimulace pro léčbu rezistentní velké deprese. Psychol Med, 2003. 33: 33-40.
22. Cohen, C.I., et al., Účinnost a bezpečnost bilaterální rTMS u deprese rezistentní na léky. J Clin Psychiatry, 2003. 64: 613-4.
23. Conca, A., et al., Kombinace vysokých a nízkých frekvencí v antidepresivní léčbě rTMS: předběžné výsledky. Hum Psychopharmacol, 2002. 17: 353-6.
24. Hausmann, A., et al., Žádný přínos z opakované transkraniální magnetické stimulace u deprese: prospektivní, jednocentrová, randomizovaná, dvojitě slepá, falešně kontrolovaná „add on“ studie. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004. 75: 320-2.
25. Rybak, M., et al., Pokus o zvýšení rychlosti a velikosti antidepresivního účinku transkraniální magentické stimulace. German Journal of Psychiatry, 2005. 8: 59-65.
26. Fitzgerald, P.B., et al., Naturalistic Study of the Use of Transkranial Magnetic Stimulation in The Treatment of Depressive Relapse. Aust N Z J Psychiatrie, 2006. v tisku.
27. Dannon, P.N., et al., Tříměsíční a šestiměsíční výsledek po cyklech ECT nebo rTMS v populaci jedinců s těžkou depresí – předběžná zpráva. Biol Psychiatry, 2002. 51: 687-90.
28. Holtzheimer, P.E., 3rd, et al., Kratší trvání depresivní epizody může předpovídat odpověď na opakovanou transkraniální magnetickou stimulaci. Depress Anxiety, 2004. 19: 24-30.
29. Nahas, Z., et al., Bezpečnost a výhody prefrontální transkraniální magnetické stimulace na dálku u pacientů s depresí ve věku 55-75 let: pilotní studie. Depress Anxiety, 2004. 19: 249-56.
30. Fitzgerald, P.B., et al., Aplikace transkraniální magnetické stimulace ve výzkumu psychiatrie a neurověd. Acta Psychiatr Scand, 2002. 105: 324-40.
31. Fava, M., Diagnostika a definice deprese rezistentní na léčbu. Biol Psychiatry, 2003. 53: 649-59.
32. Khan, A., et al., Závažnost deprese a reakce na antidepresiva a placebo: analýza databáze Food and Drug Administration. J Clin Psychopharmacol, 2002. 22: 40-5.
33. Hadzi-Pavlovic, D., et al., Inter-rater reliability of rafined index of melancholia: the CORE system. J Affect Disord, 1993. 27: 155-62.
34. Parker, G., et al., Vývoj rafinované míry dysfunkčního rodičovství a posouzení jeho významu u pacientů s afektivními poruchami. Psychol Med, 1997. 27: 1193-203.
35. Huprich, S.K., et al., The Depressive Personality Disorder Inventory: počáteční zkoumání jejích psychometrických vlastností. J Clin Psychol, 1996. 52: 153-9.
36. Costello, C.G., et al., Škály pro měření deprese a úzkosti. J Psychol, 1967. 66: 303-13.
37. Herwig, U., et al., Transkraniální magnetická stimulace ve studiích terapie: zkoumání spolehlivosti „standardního“ umístění cívky pomocí neuronavigace. Biologická psychiatrie, 2001. 50: 58-61.
38. Nahas, Z., et al., Mozkové účinky TMS dodávané přes prefrontální kůru u depresivních dospělých: role frekvence stimulace a vzdálenosti mezi cívkou a kůrou. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 2001. 13: 459-70.