rTMS i behandlingen af ​​bipolar depression

Bipolar affektiv lidelse er en alvorlig psykisk sygdom med betydelig dødelighed og sygelighed [1]. Nogle skøn over prævalensen i vestlige befolkninger er så høje som 6,4 % [2]. Det depressive aspekt af bipolar lidelse bliver ofte overset, muligvis på grund af dets mindre dramatiske natur, på trods af dets betydelige indvirkning på livet for dem, der lider af det [3]. Bipolar depression er forbundet med en tyve gange øget risiko for selvmord [4], og varer typisk tre til fem gange så længe som en manisk eller hypoman episode [5, 6].

På trods af dette har der været relativt sparsomme undersøgelser af behandlinger for bipolar depression, med retningslinjer baseret primært på ekspertvurdering frem for randomiserede kontrollerede forsøg [7]. Førstelinjebehandling involverer typisk behandling med en humørstabilisator - lithium, natriumvalproat eller carbamazepin [7]. Tilføjelse af et antidepressivt middel såsom et SSRI, buproprion eller venlafaxin kan være indiceret, hvis depressionen varer ved, selvom der er mulighed for at inducere hurtig cykling og maniske eller maniske episoder. Alternative midler såsom lamotrigin og atypiske antipsykotika kan også overvejes [7]. Der er dog få faste beviser på dette område, og manglen på kontrollerede undersøgelser i behandlingen af ​​bipolar depression blev beskrevet af Thase i 2005 [7], som "en forlegenhed for området". Ud over denne mangel på evidens for effekt, er det klart, at en betydelig del af patienter med bipolar depression ikke reagerer på rækken af ​​almindeligt anvendte behandlinger, herunder medicinkombinationer [8]. Det er klart, at den depressive fase af bipolar lidelse er et vigtigt klinisk problem, og et problem, hvor der er et betydeligt behov for udvikling af nye behandlinger.

rTMS er en teknik, der først blev udviklet i midten af ​​1980'erne, som involverer brugen af ​​et tidsvariabelt magnetfelt til at stimulere hjerneaktivitet. rTMS-metoder har generelt vist sig at være veltolererede, sikre og uden komplikationer, såsom brugen af ​​et bedøvelsesmiddel, der er påkrævet med mere invasive former for hjernestimulering, såsom elektrokonvulsiv terapi.

rTMS's evne til at påvirke humør blev først bemærket i normale kontroller i slutningen af ​​1980'erne. Undersøgelser med fokal stimulering af den dorsolaterale præfrontale cortex (DLPFC) ved depression dukkede første gang op i midten af ​​1990'erne [9-11]. Disse undersøgelser gav lovende resultater med reduceret depressions sværhedsgrad efter stimulering af venstre præfrontal cortex (PFC). Siden da er der blevet udført et betydeligt antal forsøg med venstre DLPFC rTMS. Størstedelen af ​​disse undersøgelser har brugt 5-20 Hz stimuleringsfrekvens. De fleste af disse har overvejende været små i stikprøvestørrelse og af kort varighed (dvs. 10 behandlinger) (CIA pub 11). De er også blevet forvirrede af bekymringer om valget af simulationsstimuleringstype [12] og variation i stimulerings-'dosis'. Undersøgelserne med de mest robuste kliniske effekter har brugt et højere antal pulser pr. forsøgsperson og højere stimuleringsintensitetsniveauer, hvilket tyder på et dosis-respons-forhold (CIA pub 2,11). De har næsten udelukkende fokuseret på behandling af patienter med unipolar svær depression, selvom nogle af disse undersøgelser har inkluderet en undergruppe af patienter med BPAD-DP.

Der har været mindst 6 metaanalyser af de antidepressive virkninger af venstre PFC rTMS. Alle undtagen én har vist større antidepressiv effekt af 2 ugers HFL-TMS sammenlignet med sham; disse omfattede en analyse af 6 rapporter [13], af 12 studier [14], af 16 studier [15], af 10 studier [16] og et Cochrane review af 14 [17]. Den enkelte negative undersøgelse omfattede kun 6 rapporter med 91 forsøgspersoner og havde som sådan mindre kraft end de fleste af de andre metaanalyser. Af de større studier rapporterede Holtzheimer et al. en vægtet gennemsnitlig effektstørrelse på 0,81 [14], Burt et al rapporterede en effektstørrelse på 0,67 [15] og Kozel en effektstørrelse på 0,53 [16]. Disse er moderate til store effekter. Imidlertid rapporterer undersøgelserne gentagne gange, at de samlede kliniske resultater, der blev observeret, ikke var så imponerende. For eksempel en gennemsnitlig overordnet forbedring på kun 23,8 % på HAMD i de blindede undersøgelser, der blev gennemgået i [14] sammenlignet med 7,3 % i sham-gruppen.

I et forsøg på at løse spørgsmålet om definitivt at fastslå effektiviteten af ​​rTMS ved depression er et stort internationalt forsøg for nylig blevet afsluttet. Udført af en privat TMS-producent (Neuronetics Pty Ltd), indebar dette et randomiseret forsøg med HFL-TMS (10Hz) sammenlignet med placebo over op til 9 ugers behandling. Resultaterne af denne undersøgelse viser den statistiske overlegenhed af aktiv over sham rTMS-behandling [18]. I øjeblikket bliver resultaterne af dette forsøg brugt til støtte for en FDA-ansøgning om Neuronetics-apparatet til behandling af depression (M Demitrack, personlig kommunikation).

Ud over sham-kontrollerede forsøg har der også været en række forsøg, der sammenligner HFL-TMS med ECT [19-22]. Opmuntrende nok har disse ikke rapporteret forskelle i responsrater mellem ECT og HFL-TMS bortset fra en undersøgelse, der inkluderer psykotiske patienter (som viser større fordel med ECT i den psykotiske gruppe [22]) og et andet forsøg, som for nylig rapporterede bedre svar med bilateral eller unilateral ECT af ubegrænset behandlingsvarighed sammenlignet med et fast forløb på 3 uger med unilateral venstre PFC rTMS [23]. Nogle af disse undersøgelser har dog ikke nødvendigvis haft tilstrækkelig kraft til at opdage subtile forskelle mellem grupperne.

For nylig har flere alternative rTMS-paradigmer vist lovende. Lavfrekvent rTMS påført højre PFC (LFR-TMS), i modsætning til højfrekvent rTMS, er kendt for at reducere lokal kortikal excitabilitet [24]. Det indledende forsøg med LFR-TMS etablerede dets effektivitet i en ikke-behandlingsresistent prøve af patienter [25]. Finansieret af en tidligere NHMRC-bevilling har vi udført forskning, der fastslår effektiviteten af ​​LFR-TMS sammenlignet med HFL-TMS og placebo (CIA 15):

Tidligere undersøgelse 1:

I denne undersøgelse blev 60 patienter randomiseret til enten HFL-TMS eller LFR-TMS eller en simuleret stimuleringstilstand (n=20 i hver gruppe). Alle havde behandlingsresistent depression (TRD) og havde mislykkedes flere antidepressive medicinforsøg (gennemsnitligt antal = 5,7 ± 3,4). Der var ingen baseline kliniske eller demografiske forskelle mellem de tre grupper. I løbet af undersøgelsens dobbeltblinde fase var der tydeligvis en antidepressiv effekt af begge aktive grupper, som var overlegen i forhold til responsen på simuleret stimulering. Der var en fortsat forbedring i begge aktive grupper i løbet af de 4 uger af undersøgelsen: for gruppen som helhed var den gennemsnitlige procentvise ændring i MADRS-score fra baseline efter de 4 ugers behandling 48,0 ± 17,9 % (interval 15,1 - 87,5 %) . Disse resultater viste, at både HFL-TMS og LFR-TMS har væsentlig terapeutisk effekt, og at robust klinisk respons så ud til at kræve mindst 20 behandlingssessioner med de anvendte parametre. Imidlertid reagerede kun en undergruppe af patienter på behandlingen.

Ækvivalensen af ​​HFL-TMS og LFR-TMS er også blevet påvist i en nyere undersøgelse [26].

Tidligere undersøgelse 2:

Vi har også gennemført et klinisk effektivitetsforsøg i stor skala af LFR-TMS, der sammenligner 1 Hz og 2 Hz stimulering med højre PFC (CIA 47). Denne undersøgelse involverede randomisering af 130 patienter med behandlingsresistent svær depression til at modtage den rigtige PFC-stimulering i et enkelt dagligt 15-minutters tog ved enten 1 eller 2 Hz. 2 Hz stimulering blev undersøgt som en potentiel måde at fordoble antallet af påførte stimuli inden for identisk behandlingstid (for at øge behandlingsdosis og potentielt øge behandlingsrespons). Behandlingsrespons var ækvivalent mellem de 2 grupper (62,3 24,0 % ændring i 1 Hz-gruppen, 64,7 21,0 % ændring i 2 Hz-gruppen over 4 uger) uden forskel i respons. Dette understøtter ikke substitution af 2 Hz som en optimal betingelse for LFR-TMS.

Et andet alternativt paradigme er sekventiel bilateral rTMS (SBrTMS), anvendelsen af ​​HFL-TMS og LFR-TMS, den ene efter den anden i de samme behandlingssessioner. Vi har for nylig afsluttet den første store undersøgelse af denne teknik og den første til at forlænge behandlingen ud over 10 dage (CIA 33):

Tidligere undersøgelse 3. I den udførte undersøgelse kombinerede vi HFL-TMS og LFR-TMS sekventielt i hver behandlingssession i et forsøg, der sammenlignede aktiv med simuleret stimulering (n=50, 25 pr. gruppe). Det er vigtigt, at behandlingen blev givet i op til 6 uger, længere end noget tidligere offentliggjort rTMS-forsøg. I denne undersøgelse var der tydeligvis en markant fordel ved aktiv fremfor falsk stimulering. Der var en signifikant forskel mellem grupperne efter 2 uger (F(1,25)=25,5, p<0,001), som forblev signifikant ved alle andre forsøgstidspunkter (F(5,44)=3,9, p=0,005). Patienterne fortsatte med at reagere i løbet af de 6 ugers aktiv behandling.

Mest kritisk var det, at 13 ud af 25 patienter i den aktive gruppe (>50 %) og kun 2 i den falske gruppe ved afslutningen af ​​studiet opfyldte responskriterierne på HAMD. 9 patienter i den aktive gruppe (36%) og ingen patienter i den falske gruppe opfyldte kriterierne for klinisk remission. Yderligere 45 % af patienterne i den falske gruppe, som gik over til aktiv behandling ved forsøgets afslutning, fortsatte med at reagere på en måde, der opfyldte responskriterierne (33 % remissionskriterier).

rTMS i bipolar lidelse - depressiv fase Der er udført markant færre forsøg, der undersøger virkningerne af rTMS i BPAD. Af disse har et lille antal fokuseret på behandling af mani ved hjælp af højfrekvent stimulering påført den rigtige DLPFC. De indledende åbne undersøgelser af denne teknik virkede lovende, selvom negative resultater også er blevet offentliggjort [27], og der er behov for et substantielt og endeligt forsøg.

Endnu færre undersøgelser har fokuseret specifikt på behandlingen af ​​BPAD-DP. I den første af disse randomiserede Dolberg et al 20 patienter til HFL-TMS eller placebo [28]. Desværre giver den offentliggjorte korte rapport få eksperimentelle detaljer, men den aktive gruppe så ud til at klare sig bedre end den falske gruppe efter 2 ugers behandling. I modsætning hertil fandt Nahas et al i det eneste randomiserede forsøg ingen forskel i respons mellem aktiv HFL-TMS og sham i en undersøgelse af 23 patienter [29]. I denne undersøgelse var der en responsrate på 36 % i den aktive og 33 % i den falske gruppe. Forfatterne stillede spørgsmålstegn ved, om den form for falsk spole, de brugte, virkelig til dels var 'aktiv' på grund af graden af ​​hjernestimulering produceret med den spoleorientering, de anvendte. Den samme gruppe fulgte 7 patienter, som reagerede på aktiv rTMS over 12 måneder, hvilket gav ugentlig vedligeholdelses-rTMS [30]. Der så ud til at være en vis grad af fordele ved vedligeholdelsesbehandling, selvom dette var vanskeligt at kvantificere på grund af den åbne karakter af opfølgningen.

Den eneste anden kilde til information om anvendeligheden af ​​rTMS i BPAD-DP kommer fra beskrivelsen af ​​disse patienters respons i generelle forsøg med blandede prøver. Desværre har nogle af de større undersøgelser, herunder Neuronetics-forsøget beskrevet ovenfor [18], udelukket BPAD-patienter, og de fleste af undersøgelserne, bortset fra vores egne, har haft for små prøver til at tillade, at meningsfulde data kan udtrækkes på undergrupper. I undersøgelser, vi har udført, hvoraf ingen var designet til direkte at undersøge rTMS-responser i BPAD, er i alt 50 BPAD-DP blevet behandlet til dato. Disse er blevet behandlet på tværs af 5 separate forsøg. I de fleste af disse forsøg er antallet af forsøgspersoner for begrænset til at drage nogen brugbare slutninger. Imidlertid modtog i alt 21 patienter med BPAD-DP LFR-TMS i det kliniske effektivitetsforsøg beskrevet ovenfor over en 4 ugers periode (studie 2). I denne gruppe var der en signifikant reduktion i Hamilton Depression Rating Scale (HAMD)-score mellem baseline og uge 2 (baseline = 21,6 ±5,7, uge ​​2 = 12,0±6,3, p<0,001) og mellem baseline og uge 4 (baseline = 21,6 ±5,7, uge ​​4 = 9,7±6,3, p<0,001). Interessant nok, da dette er den første publicerede prøve med en behandlingsvarighed på mere end 2 uger, viste gruppen en signifikant reduktion i HAMD-score mellem uge 2 og 4 (p<0,05) angiver fordelen ved den længere behandlingsperiode. 15 (71 %) af disse patienter opfyldte responskriterier (>50 % reduktion i HAMD-score ved forsøgets afslutning).

Selvom denne undersøgelse ikke inkluderede en falsk kontrolgruppe, tyder det stærkt på, at lavfrekvent højresidet rTMS har terapeutisk potentiale i BPAD-DP, hvilket berettiger gennemførelsen af ​​et endeligt randomiseret kontrolleret forsøg. På trods af udbredt kommunikation inden for det internationale rTMS-forskningssamfund (CIA for denne bevilling er et udvalgsmedlem af International Society for Transcranial Magnetic Stimulation), er vi opmærksomme på ingen stor undersøgelse, der udforsker brugen af ​​rTMS i BPAD-DP, som er afsluttet og upubliceret eller i gang i øjeblikket. Derudover er vi ikke bekendt med nogen nuværende eller tidligere undersøgelser, der udforsker LFR-TMS's rolle i denne tilstand.

ANDRE HULLER I LITTERATUREN Det er klart, at BPAD er en recidiverende sygdom, og der er ingen væsentlige data om virkningen af ​​rTMS på langsigtede resultater. Langtidsopfølgningsdata med rTMS-behandling er generelt meget begrænsede. En undersøgelse har rapporteret lignende 6-måneders tilbagefaldsrater efter rTMS- og ECT-behandling [31], men tog kun hensyn til resultatet i en begrænset gruppe patienter (n=21 i rTMS-gruppen). Upublicerede data fra Neuronetics-studiet (CIA 52) tyder på, at tilbagefaldsraten efter rTMS er lignende eller lavere end dem, der er set i tidligere publicerede store ECT-studier (M Demitrack, personlig kommunikation). Vi har rapporteret tilbagefald og genbehandling på et gennemsnitligt tidspunkt på 9 måneder efter akut behandling, men denne prøve blev ikke fulgt fuldstændigt mellem afslutningen af ​​akut behandling og tilbagefald (CIA 36). Vi vil sigte mod at bidrage væsentligt til at forstå resultatet af behandlingen ved at inkludere strukturerede vurderinger over en 12 måneders opfølgningsperiode i denne undersøgelse.

Hypoteser / Forskningsspørgsmål

Primære hypoteser

1. Behandling med højfrekvent venstresidet rTMS vil resultere i en større reduktion i HAMD-score end sham rTMS.
2. Behandling med lavfrekvent højresidet rTMS vil resultere i en større reduktion i HAMD-score end sham rTMS.

Sekundære hypoteser 3. Mere end 50 % af de, der reagerer på rTMS, vil fortsat opleve kliniske fordele ved rTMS, som indekseret ved HAMD-score, der forbliver inden for 25 % af HAMD-scoren opnået ved slutningen af ​​den akutte behandlingsfase i løbet af de 6 måneder efter posten. akut behandlingsopfølgning.

4. Behandling med højfrekvent venstresidet rTMS og lavfrekvent højresidet rTMS vil begge tolereres godt, vurderet ud fra en retentionsrate i behandling på mere end 90 %.

Metode inklusive projektdesign og rækkefølge af procedurer

Eksperimentelt design Undersøgelsen er designet til at muliggøre rapportering af resultater på en måde i overensstemmelse med de internationale CONSORT-retningslinjer.

Undersøgelsen vil involvere et 4-ugers (20 sessioner) randomiseret dobbeltblindt klinisk forsøg med 3 behandlingsarme udført på to steder (Alfred Psychiatry Research Center i Melbourne og Center for Addiction and Mental Health, Department of Psychiatry, University of Toronto , Toronto, Ontario, Canada).

Randomisering vil ske via generering af en computernummersekvens med stratificering efter sted og diagnose af bipolar I eller bipolar II lidelse. Forsøgspersoner vil blive randomiseret umiddelbart før påbegyndelse af den første behandlingssession, efter måling af bilaterale hvilemotoriske tærskler med standardmidler (CIA 2).

Hovedundersøgelsesfasen (fase 1) vil involvere det 4 ugers randomiserede kontrollerede forsøg udført under strenge dobbeltblinde forhold. Blændingsprocessens trofasthed vil blive vurderet i slutningen af ​​denne periode med patienter og bedømmere.

Fase 2 vil involvere levering af åben-label-behandling med LFR-TMS til patienter, der modtog simuleret behandling og ønsker at modtage 'aktiv' rTMS.

Respondenter på aktiv behandling fra fase 1 eller 2 vil gå ind i fase 3, en 6 måneders opfølgningsperiode, hvor deltagerne vil blive revurderet efter 2 uger, 1, 3 og 6 måneder.

Emner

Prøvestørrelse Vi sigter mod at rekruttere 40 patienter i hver gruppe (i alt n=120). Prøvestørrelsesberegningen for undersøgelsen blev udført på grundlag af standardafvigelsen inden for gruppen på 7 (dette var den øvre grænse for standardafvigelsen for de bipolære patienters HAMD-score i de lavfrekvente højresidede rTMS-forsøgsdata angivet ovenfor) og mellem gruppeforskellen på 5,0 point (ændring i 2 aktive grupper på 12 (baseret på 4 ugers ændringsdata ovenfor) og ændring på 7 i den falske gruppe, hvilket muliggør en væsentlig placebo-respons). Med en alfa på 0,05 vil undersøgelsen have en styrke på 0,91 til at detektere en forskel i slutscore mellem de 3 grupper (beregning i PASS 8,0).

Kliniske mål Demografiske variabler og potentielle kovariater vil blive registreret ved baseline efter et klinisk interview. Disse vil omfatte varigheden af ​​den aktuelle episode, år fra første diagnose, antal tidligere episoder, type og dosis af nuværende og tidligere behandling og familiehistorie med humørsygdomme.

Kliniske tiltag vil blive udført ved randomisering, efter 2 og 4 uger samt ved opfølgende vurderinger. En uddannet bedømmer, der er blind for behandlingstype, vil administrere alle foranstaltninger. Bedømmere vil være forpligtet til at opretholde >90 % pålidelighed på de primære resultatvurderinger på vurderinger med 6 månedlige vurderinger baseret på videooptagede interviews.

Den primære udfaldsvariabel vil være scores på Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD) med 17 punkter [33]. Derudover vil vi bruge Inventory of Depressive Symptomatology (IDS) - Klinikerversion og Patientversion [34]. Derudover vil vi vurdere patienter på Young Mania Rating Scale (YMRS) for at vurdere muligheden for nye maniske symptomer [35].

Vurderinger foretaget ved baseline for at udforske potentielle prædiktorer for klinisk respons vil omfatte CORE-vurderingen af ​​melankoli [36], Measure of Parental Styles [37], Depressive Personality Inventory [38] og Costello og Comrey trait angstmål [39].

For at vurdere muligheden for, at rTMS-behandling kan resultere i kognitive bivirkninger, vil vi vurdere kognition ved baseline og slutningen af ​​4 ugers behandling med følgende tests. De kan også give beviser for forbedret eksekutiv/frontal funktion, der er produceret med behandlingen: Personligt hukommelsesspørgeskema, blokdesigntest, genkaldelse og genkendelse af verbalt parrede associerede, visuelle parrede associerede, cifferspand (WAIS), enkel og kompleks reaktionstid, fingertryktest , Verbal Fluency, Trail making A&B.

TMS-behandling TMS vil blive administreret med Medtronic Magpro30 magnetiske stimulatorer ved hjælp af 70 mm tal på 8 spoler. Inden påbegyndelse af behandlings-TMS, vil enkeltpuls-TMS blive brugt til at måle de hvilende motoriske tærskler (RMT) for abductor pollicis brevis (APB) bilateralt i alle forsøgspersoner ved hjælp af standard offentliggjorte metoder (CIA 2).

Stimuleringsparametre rTMS vil blive administreret på daglig basis 5 dage om ugen for alle forsøgspersoner: Venstre: 10Hz, 110% RMT, 40 tog, 5 sekunders varighed, 25 sekunders inter-tog interval (dvs. 2000 pulser) Højre: 1 Hz, 110 % RMT, 1 tog med 1200 pulser Sham: Sham-patienter vil successivt blive randomiseret til sham-stimulering til enten venstre eller højre ved de samme stimulationsparametre, men ved hjælp af en sham-spole.

Sessionerne er blevet afstemt efter behandlingsvarighed. Udeblevne sessioner vil blive "kompenseret" ved en forlængelse af behandlingsvarigheden, men kun én ubesvaret session vil blive tilladt om ugen.

De to aktive tilstande er blevet matchet for omtrentlig behandlingsvarighed snarere end pulstal i overensstemmelse med tidligere forskning (CIA 15). Matchning for pulstal ville enten resultere i et venstre behandlingsskema med væsentligt færre pulser, end det ser ud til at være effektivt i andre undersøgelser, eller et alt for langt højre behandlingsskema.

Stimuleringslokalisering Dette vil følge en lille ændring af standardprocedurer. For det første vil stedet for den optimale aktivering af abductor pollicis brevis-muskelen i den kontralaterale hånd blive lokaliseret, mens det relevante motoriske kortikale område stimuleres ved supra-tærskelintensitet. Dette websted vil blive markeret på hovedbunden. Vi måler derefter 6 cm fortil på hovedbundens overflade og markerer den med blæk. Dette punkt vil derefter blive brugt som stedet for stimulering. Størstedelen af ​​rTMS-undersøgelser har målt 5 cm anteriort. Dette har imidlertid vist sig at resultere i en lokalisering, der er bagud for den dorsolaterale PFC [40]. Målingen beskrevet her skulle resultere i mere konsekvent behandling af dorsolateral PFC, men stadig give betydelig stimuleringsoverlapning med det etablerede '5 cm' sted.

MR-scanning Hvert forsøgsperson vil gennemgå en 3D sagittalt orienteret T1-vægtet strukturel MR-scanning på 1,5 Tesla MR-scanneren på Alfred eller Toronto Western Hospital (128 skiver). Analyse af hovedbund til cortex afstand i præfrontal cortex og på stimuleringsstedet vil blive udført ved hjælp af tidligere offentliggjorte metoder [41] af en post-doktoral forsker med betydelig erfaring i strukturel neuroimaging analyse ved hjælp af ANALYZE softwarepakken. Under scanningen vil stedet for motorisk cortex og stimulationsstedet blive markeret i hovedbunden med 2 vitamin E-kapsler. Dette vil også tillade post hoc-analyse af vores faktiske stimuleringssted i sammenligning med kortikale vartegn i DLPFC.

Elektroencefalografi (EEG) EEG før behandling vil blive brugt til at undersøge den gennemsnitlige absolutte spektraleffekt inden for 5 frekvensbånd. Den gennemsnitlige absolutte effekt (i kvadratiske mikrovolt pr. hertz) vil derefter blive beregnet inden for følgende 5 frekvensbånd: delta (0,5-3,5 Hz), theta (3,5-7,5 Hz); alfa (7,5-12,5 Hz); beta 1 (12,5-20,5 Hz) og beta 2 (20,5-32,5 Hz). EEG aktivering / spektral kraft vil blive vurderet i hvile (øjne åbne og lukkede) og under kognitivt engagement i flere opgaver.

Samtidig behandling

Medicin vil blive fortsat under rTMS, hvis det anses for sikkert at gøre det. Patienter vil kun deltage i undersøgelsen, hvis der ikke har været nogen dosisforøgelse i de 4 uger forud for randomisering, og der ikke har været nogen signifikant forbedring (>15 % ændring) i depression i en uge mellem screening og det første undersøgelsesbesøg (baseret på HAMD) vurderinger ved disse to besøg). Påbegyndelse af ny psykotrop medicin vil ikke være tilladt i de 4 uger før studiestart og i studieperioden. Fortsættelsen af ​​antidepressiv medicin/humørstabilisatorer placerer forsøget i en realistisk klinisk ramme. Vi vil minimere den forstyrrende effekt af medicin ved at:

1. Sikre, at patienterne er stabile (stabil dosis og ikke forbedres) før indrejse.
2. Kontrol for medicinstatus i sekundære statistiske analyser. Denne måde at håndtere medicineffekter på har vist sig at være ganske tilfredsstillende i vores tidligere forsøg (CIA 15, 33) og ikke forvirrede behandlingseffekter.

Statistisk analyse Den primære analyse vil blive udført på HAMD og sekundær analyse af IDS-scorerne fra baseline til uge 4 ved at bruge metoden 'sidste observation overført' i tilfælde af forsøgspersoner, der forlader undersøgelsen for tidligt. ANOVA-tests og 2 tests vil blive brugt til at undersøge forskelle mellem demografiske og kliniske karakteristika mellem grupperne for kontinuerte og kategoriske variabler efter test for normaliteten af ​​dataene. Generelle lineære modeller for gentagne mål vil blive beregnet for at se efter forskelle i gruppescore på tværs af undersøgelsestidspunkterne (baseline, uge ​​2, uge ​​4) med gruppe som variabel mellem emner. Samtidig brug af antidepressiva vil indgå i en sekundær analyse som en kovariat.

Analyse af opfølgningsfasen vil beskrivende sammenligne antallet af patienter, der fortsætter med at rapportere depressive symptomer under HAMD-tærsklen for klinisk respons.

1. Fitzgerald, P.B., Er det tid til at introducere gentagen transkraniel magnetisk stimulering i standard klinisk praksis til behandling af depressive lidelser? Aust N Z J Psykiatri, 2003. 37: 5-11.
2. Fitzgerald, P.B., et al., Transkraniel magnetisk stimulation i behandlingen af ​​depression: et dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg. Arkiv for Almen Psykiatri, 2003. 60: 1002-8.
3. Fitzgerald, P.B., et al., Et randomiseret, kontrolleret forsøg med sekventiel bilateral gentagen transkraniel magnetisk stimulering til behandlingsresistent depression. American Journal of Psychiatry, 2006. 163: 88-94.
4. Loo, C.K., et al., En gennemgang af effektiviteten af ​​transkraniel magnetisk stimulation (TMS) behandling for depression og nuværende og fremtidige strategier til at optimere effektiviteten. J Affect Disord, 2005. 88: 255-67.
5. George, M.S., et al., Daglig gentagen transkraniel magnetisk stimulering (rTMS) forbedrer humøret i depression. Neuroreport, 1995. 6: 1853-6.
6. George, M.S., et al., Humørforbedring efter daglig venstre prefrontal repetitiv transkraniel magnetisk stimulering hos patienter med depression: Et placebokontrolleret crossover-forsøg. Am J Psychiatry, 1997. 154: 1752-6.
7. Pascual-Leone, A., et al., Hurtig transkraniel magnetisk stimulering af venstre dorsolaterale præfrontale cortex i lægemiddelresistent depression. Lancet, 1996. 348: 233-7.
8. Lisanby, S.H., et al., Sham TMS: intracerebral måling af det inducerede elektriske felt og induktionen af ​​motorfremkaldte potentialer. Biol Psykiatri, 2001. 49: 460-3.
9. McNamara, B., et al., Transkraniel magnetisk stimulation til depression og andre psykiatriske lidelser. Psychol Med, 2001. 31: 1141-6.
10. Holtzheimer, P.E., 3rd, et al., En meta-analyse af gentagne transkraniel magnetisk stimulering i behandlingen af ​​depression. Psykofarmakologisk Bulletin, 2001. 35: 149-69.
11. Burt, T., et al., Neuropsykiatriske anvendelser af transkraniel magnetisk stimulering: en metaanalyse. International Journal of Neuropsychopharmacology, 2002. 5: 73-103.
12. Kozel, A., et al., Meta-analyse af venstre præfrontal repetitiv transkraniel magnetisk stimulation (rTMS) til behandling af depression. Journal of Clinical Practice, 2002. 8: 270-5.
13. Martin, J.L., et al., Gentagen transkraniel magnetisk stimulering til behandling af depression. Systematisk gennemgang og meta-analyse. Br J Psykiatri, 2003. 182: 480-91.
14. Pridmore, S., et al., Sammenligning af ubegrænset antal af hurtig transkraniel magnetisk stimulation (rTMS) og ECT-behandlingssessioner i svær depressiv episode. Int J Neuropsychopharmacol, 2000. 3: 129-34.
15. Janicak, P.G., et al., Gentagen transkraniel magnetisk stimulation versus elektrokonvulsiv terapi for svær depression: foreløbige resultater af et randomiseret forsøg. Biologisk Psykiatri, 2002. 51: 659-67.
16. Grunhaus, L., et al., Gentagen transkraniel magnetisk stimulering er lige så effektiv som elektrokonvulsiv terapi i behandlingen af ​​ikke-videnskabelig depression: en åben undersøgelse. Biologisk Psykiatri, 2000. 47: 314-24.
17. Grunhaus, L., et al., Effekter af transkraniel magnetisk stimulering på svær depression. Ligheder med ECT. Biologisk Psykiatri, 1998. 43:76S.
18. Chen, R., et al., Depression af motorisk cortex excitabilitet ved lavfrekvent transkraniel magnetisk stimulering. Neurologi, 1997. 48: 1398-403.
19. Klein, E., et al., Terapeutisk effektivitet af højre præfrontal langsom gentagne transkraniel magnetisk stimulering i svær depression: et dobbeltblindt kontrolleret forsøg. Arkiv for Almen Psykiatri, 1999. 56: 315-20.
20. Isenberg, K., et al., Lavfrekvent rTMS-stimulering af højre frontal cortex er lige så effektiv som højfrekvent rTMS-stimulering af venstre frontal cortex for antidepressiva-fri, behandlingsresistente deprimerede patienter. Ann Clin Psykiatri, 2005. 17: 153-9.
21. Loo, C.K., et al., Dobbeltblind kontrolleret undersøgelse af bilateral præfrontal transkraniel magnetisk stimulering til behandling af resistent svær depression. Psychol Med, 2003. 33: 33-40.
22. Cohen, C.I., et al., Effekten og sikkerheden af ​​bilateral rTMS i medicin-resistent depression. J Clin Psykiatri, 2003. 64: 613-4.
23. Conca, A., et al., Kombination af høje og lave frekvenser i rTMS antidepressiv behandling: foreløbige resultater. Hum Psychopharmacol, 2002. 17: 353-6.
24. Hausmann, A., et al., Ingen fordel afledt af gentagne transkraniel magnetisk stimulering ved depression: et prospektivt, enkeltcenter, randomiseret, dobbeltblindt, simuleret "add on"-forsøg. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004. 75: 320-2.
25. Rybak, M., et al., Et forsøg på at øge hastigheden og størrelsen af ​​den antidepressive virkning af transkraniel magentisk stimulation. Tysk tidsskrift for psykiatri, 2005. 8: 59-65.
26. Fitzgerald, P.B., et al., En naturalistisk undersøgelse af brugen af ​​transkraniel magnetisk stimulering i behandlingen af ​​depressive tilbagefald. Aust N Z J Psykiatri, 2006. i tryk.
27. Dannon, P.N., et al., Tre og seks måneders resultat efter kurser med enten ECT eller rTMS i en population af svært deprimerede personer - foreløbig rapport. Biol Psykiatri, 2002. 51: 687-90.
28. Holtzheimer, P.E., 3rd, et al., Kortere varighed af depressiv episode kan forudsige respons på gentagen transkraniel magnetisk stimulation. Depressiv angst, 2004. 19:24-30.
29. Nahas, Z., et al., Sikkerhed og fordele ved afstandsjusteret præfrontal transkraniel magnetisk stimulation hos deprimerede patienter i alderen 55-75 år: en pilotundersøgelse. Depressiv angst, 2004. 19: 249-56.
30. Fitzgerald, P.B., et al., Anvendelsen af ​​transkraniel magnetisk stimulering i psykiatri og neurovidenskabsforskning. Acta Psychiatr Scand, 2002. 105: 324-40.
31. Fava, M., Diagnose og definition af behandlingsresistent depression. Biol Psykiatri, 2003. 53: 649-59.
32. Khan, A., et al., Sværhedsgraden af ​​depression og respons på antidepressiva og placebo: en analyse af Food and Drug Administration-databasen. J Clin Psychopharmacol, 2002. 22:40-5.
33. Hadzi-Pavlovic, D., et al., Inter-rater-pålidelighed af et raffineret indeks for melankoli: CORE-systemet. J Affect Disord, 1993. 27: 155-62.
34. Parker, G., et al., Udviklingen af ​​et raffineret mål for dysfunktionelt forældreskab og vurdering af dets relevans hos patienter med affektive lidelser. Psychol Med, 1997. 27: 1193-203.
35. Huprich, S.K., et al., The Depressive Personality Disorder Inventory: en indledende undersøgelse af dens psykometriske egenskaber. J Clin Psychol, 1996. 52: 153-9.
36. Costello, C.G., et al., Skalaer til måling af depression og angst. J Psychol, 1967. 66: 303-13.
37. Herwig, U., et al., Transkraniel magnetisk stimulation i terapistudier: undersøgelse af pålideligheden af ​​"standard" spolepositionering ved neuronavigation. Biologisk Psykiatri, 2001. 50: 58-61.
38. Nahas, Z., et al., Hjerneeffekter af TMS leveret over præfrontal cortex hos deprimerede voksne: rolle for stimuleringsfrekvens og spole-cortex-afstand. J Neuropsykiatri Clin Neurosci, 2001. 13: 459-70.