双極性うつ病の治療における rTMS

双極性感情障害は、重大な死亡率と罹患率を伴う重篤な精神疾患です [1]。 西部の集団における有病率の推定値は 6.4% にもなります [2]。 双極性障害の憂鬱な側面は、それに苦しむ人々の生活に重大な影響を与えるにもかかわらず、おそらく劇的ではない性質のために見過ごされがちです[3]。 双極性障害のうつ病は、自殺のリスクが 20 倍増加することと関連しており [4]、通常、躁病または軽躁病のエピソードの 3 倍から 5 倍長く続きます [5, 6]。

それにもかかわらず、双極性うつ病の治療法の研究は比較的まばらであり、ガイドラインは主にランダム化比較試験ではなく専門家の判断に基づいています[7]。 一次治療は通常、気分安定剤（リチウム、バルプロ酸ナトリウム、またはカルバマゼピン）による治療を含みます[7]。 SSRI、ブプロプリオン、ベンラファキシンなどの抗うつ薬の追加は、うつ病が持続する場合に適応となる場合がありますが、急速なサイクリングや躁病または躁病エピソードを誘発する可能性があります。 ラモトリジンや非定型抗精神病薬などの代替薬も考慮される場合があります[7]。 しかし、この分野には確固たる証拠がほとんどなく、双極性うつ病の治療における対照研究の欠如は、2005 年に Thase によって「この分野の恥」として説明されました [7]。 この有効性の証拠の欠如に加えて、双極性うつ病患者のかなりの割合が、薬物の組み合わせを含む一般的に使用される一連の治療法に反応しないことは明らかです[8]。 双極性障害の抑うつ期が重要な臨床的問題であり、新しい治療法の開発がかなり必要とされていることは明らかです。

rTMS は、1980 年代半ばに初めて開発された技術で、時間可変の磁場を使用して脳の活動を刺激します。 rTMS 法は一般に、忍容性が高く、安全であり、電気けいれん療法などのより侵襲的な形態の脳刺激で必要とされる麻酔薬の使用などの合併症がないことがわかっています。

気分に影響を与える rTMS の能力は、1980 年代後半に正常なコントロールで最初に注目されました。 うつ病における背外側前頭前皮質 (DLPFC) の焦点刺激を使用した研究は、1990 年代半ばに初めて登場しました [9-11]。 これらの研究は、左前頭前皮質 (PFC) 刺激後のうつ病の重症度の軽減という有望な結果を生み出しました。 その時以来、左 DLPFC rTMS のかなりの数の試験が行われてきました。 これらの研究の大部分では、5 ～ 20 Hz の刺激周波数が使用されています。 これらのほとんどは、主にサンプルサイズが小さく、短期間（つまり、10回の治療）でした（CIA pub 11）。 彼らはまた、偽の刺激タイプの選択 [12] と、提供される刺激の「投与量」の変動についての懸念によって困惑しています。 最も強力な臨床効果を示す研究では、被験者ごとにより多くのパルス数とより高い刺激強度レベルが使用されており、用量反応関係が示唆されています (CIA pub 2,11)。 これらの研究の一部には BPAD-DP 患者のサブセットが含まれていますが、彼らはほぼ独占的に単極性大うつ病患者の治療に焦点を当てています。

左 PFC rTMS の抗うつ効果については、少なくとも 6 つのメタ分析が行われています。 1 つを除いてすべてが、2 週間の HFL-TMS の抗うつ効果が、シャムと比較してより高いことを示しています。これらには、6件のレポート[13]、12件の研究[14]、16件の研究[15]、10件の研究[16]、および14件のコクランレビュー[17]の分析が含まれていました。 単一の否定的な研究には、91人の被験者を含む6つのレポートしか含まれておらず、他のほとんどのメタ分析よりも検出力が低かった. 大規模な研究のうち、Holtzheimer らは加重平均効果量 0.81 を報告し [14]、Burt らは 0.67 の効果量を報告し [15]、Kozel らは 0.53 の効果量を報告した [16]。 これらは中程度から大きな効果です。 しかし、研究では、観察された全体的な臨床結果はそれほど印象的ではなかったと繰り返し報告されています. たとえば、[14] でレビューされた盲検研究における HAMD の平均全体的な改善は、シャム グループの 7.3% と比較してわずか 23.8% でした。

うつ病における rTMS の有効性を明確に確立するという問題に対処しようとして、大規模な国際試験が最近完了しました。 民間の TMS メーカー (Neuronetics Pty Ltd) によって実施された、これには、HFL-TMS (10Hz) のランダム化試験が含まれており、最大 9 週間の治療でプラセボと比較されました。 この研究の結果は、偽の rTMS 治療よりもアクティブ治療の方が統計的に優れていることを示しています [18]。 現在、この試験の結果は、うつ病治療用ニューロネティクス装置の FDA 申請をサポートするために利用されています (M Demitrack、私信)。

偽対照試験に加えて、HFL-TMS と ECT を比較する一連の試験も行われています [19-22]。 心強いことに、これらは、精神病患者を含む1つの研究(精神病群においてECTでより大きな利益を示す[22])と、最近両側または片側でより良い反応を報告した2番目の試験を除いて、ECTとHFL-TMSの間で反応率に違いはないと報告しています。 3 週間の片側左 PFC rTMS の固定コースと比較して、無制限の治療期間の ECT [23]。 ただし、これらの研究の一部は、グループ間の微妙な違いを検出するのに十分な検出力を持っているとは限りません。

最近では、いくつかの代替 rTMS パラダイムが有望であることが示されています。 高周波 rTMS とは対照的に、右 PFC に適用される低周波 rTMS (LFR-TMS) は、局所皮質興奮性を低下させることが知られています [24]。 LFR-TMS の最初の試験では、治療抵抗性のない患者サンプルでの有効性が確立されました [25]。 以前の NHMRC 助成金の資金提供を受けて、HFL-TMS およびプラセボと比較した LFR-TMS の有効性を確立する研究を実施しました (CIA 15)。

前の研究 1:

この研究では、60 人の患者が HFL-TMS または LFR-TMS または偽刺激条件のいずれかに無作為に割り付けられました (各グループで n=20)。 全員が治療抵抗性うつ病 (TRD) を患っており、複数の抗うつ薬の治験に失敗していました (平均数 = 5.7 ± 3.4)。 3つのグループ間にベースラインの臨床的または人口統計学的な違いはありませんでした。 研究の二重盲検段階で、偽刺激に対する反応よりも優れた両方のアクティブなグループの抗うつ効果が明らかにありました. 研究の 4 週間にわたって両方のアクティブなグループで継続的な改善がありました。グループ全体として、治療の 4 週間後、ベースラインからの MADRS スコアの平均変化率は 48.0 ± 17.9% (範囲 15.1 - 87.5%) でした。 . これらの結果は、HFL-TMS と LFR-TMS の両方に実質的な治療効果があり、使用したパラメーターで少なくとも 20 セッションの治療が必要であると思われる堅牢な臨床反応を示しました。 しかし、患者の一部のみが治療に反応しました。

HFL-TMS と LFR-TMS の同等性は、最近の研究でも示されています [26]。

前の研究 2:

また、1 Hz と 2 Hz の刺激を右 PFC と比較する LFR-TMS の大規模な臨床効果試験も実施しました (CIA 47)。 この研究では、治療抵抗性大うつ病患者 130 人を無作為に割り付け、右 PFC 刺激を 1 日 1 回 15 分間、1 Hz または 2 Hz で受けさせました。 2 Hz 刺激は、同じ治療時間内に適用される刺激の数を 2 倍にする潜在的な方法として調査されました (治療用量を増やし、潜在的に治療反応を高めるため)。 治療反応は 2 つのグループ間で同等であり (4 週間にわたって 1 Hz グループで 62.3 ± 24.0 % の変化、2 Hz グループで 64.7 ± 21.0 % の変化)、反応に差はありませんでした。 これは、LFR-TMS の最適条件として 2 Hz の代替をサポートしていません。

別の代替パラダイムは、シーケンシャル バイラテラル rTMS (SBrTMS) であり、HFL-TMS と LFR-TMS を同じ治療セッションで次々に適用します。 私たちは最近、この技術の最初の大規模な研究を完了し、治療を 10 日を超えて延長した最初の研究を完了しました (CIA 33)。

以前の研究 3. 実施された研究では、HFL-TMS と LFR-TMS を各治療セッションで順次組み合わせて、能動刺激と偽刺激を比較しました (n=50、グループあたり 25)。 重要なことに、治療は最大6週間提供され、以前に公開されたrTMS試験よりも長くなりました. この研究では、偽の刺激よりも積極的な刺激の方が明らかに顕著な利点がありました。 2 週間でグループ間に有意差がありました (F(1,25)=25.5、 p<0.001)、他のすべての試行時点で有意なままでした (F(5,44)=3.9、p=0.005)。 患者は、6 週間の積極的な治療期間中、引き続き反応を示しました。

最も重要なことは、研究終了までに、アクティブ グループの 25 人の患者のうち 13 人 (>50%) と、シャム グループの 2 人だけが HAMD の反応基準を満たしたということです。 アクティブ群の 9 人の患者 (36%) と偽グループの患者は、臨床的寛解の基準を満たしていませんでした。 試験終了時に積極的な治療に移行した偽グループの患者のさらに 45% が、反応基準 (33% 寛解基準) を満たす方法で反応し続けました。

双極性障害における rTMS - 抑うつ期 BPAD における rTMS の効果を調べた試験は、著しく少ない。 これらのうち、少数は右側の DLPFC に適用される高周波刺激を使用して躁病の治療に焦点を当てています。 この手法の初期の公開研究は有望に見えましたが、否定的な結果も発表されており [27]、実質的な決定的な試験が必要です。

BPAD-DPの治療に特に焦点を当てた研究はさらに少ない. これらの最初の例では、Dolberg らは 20 人の患者を HFL-TMS またはプラセボに無作為に割り付けました [28]。 残念ながら、公開された簡単なレポートでは実験の詳細がほとんど示されていませんが、2 週間の治療後、アクティブなグループは偽のグループよりも優れているように見えました。 対照的に、他の唯一の無作為化試験では、Nahas らが 23 人の患者を対象とした研究で、アクティブな HFL-TMS と偽の間で反応に違いは見られませんでした [29]。 この研究では、アクティブ群で 36%、シャム群で 33% の応答率がありました。 著者らは、使用した偽コイルのタイプが、適用したコイルの向きによって生成された脳刺激の程度により、実際に部分的に「アクティブ」であったかどうかを疑問視しました. 同じグループが、アクティブ rTMS に反応した 7 人の患者を 12 か月にわたって追跡し、毎週のメンテナンス rTMS を提供しました [30]。 フォローアップが公開されているため、これを定量化することは困難でしたが、維持治療にはある程度の利益があるように見えました.

BPAD-DP における rTMS の有用性に関する他の唯一の情報源は、混合サンプルを使用した一般的な試験におけるこれらの患者の反応の説明です。 残念ながら、上記の Neuronetics 試験 [18] を含む大規模な研究のいくつかは BPAD 患者を除外しており、私たち自身以外のほとんどの研究ではサンプルが小さすぎて、サブグループで意味のあるデータを抽出することができませんでした. 私たちが実施した研究では、いずれも BPAD における rTMS 応答を直接調査するようには設計されておらず、現在までに合計 50 の BPAD-DP が治療されています。 これらは、5 つの別々の試験で処理されています。 これらの試験のほとんどでは、被験者の数が少なすぎて、有用な推論を導き出すことができません。 しかし、BPAD-DP を有する合計 21 人の患者が、4 週間にわたる上記の臨床有効性試験で LFR-TMS を受けました (研究 2)。 このグループでは、ベースラインと第 2 週の間にハミルトンうつ病評価尺度 (HAMD) スコアが大幅に減少しました (ベースライン = 21.6 ±5.7、第 2 週 = 12.0±6.3、 p<0.001) およびベースラインと 4 週の間 (ベースライン = 21.6 ±5.7、4 週 = 9.7±6.3、 p<0.001)。 興味深いことに、これが 2 週間を超える治療期間で公表された最初のサンプルであることを考えると、グループは 2 週目と 4 週目の間に HAMD スコアの有意な減少を示しました (p<0.05)。 より長い治療期間の利点を示します。 これらの患者のうち 15 人 (71%) が反応基準を満たしました (試験終了までに HAMD スコアが 50% 以上減少)。

この研究には偽の対照群は含まれていませんでしたが、低頻度の右側 rTMS が BPAD-DP で治療の可能性を秘めていることを強く示唆しており、決定的な無作為対照試験の実施を保証しています。 国際的な rTMS 研究コミュニティ (この助成金の CIA は国際経頭蓋磁気刺激学会の委員会のメンバーです) 内での広範なコミュニケーションにもかかわらず、完了して未発表の BPAD-DP での rTMS の使用を調査する大規模な研究がないことを認識しています。または現在進行中です。 さらに、この状態での LFR-TMS の役割を調査している現在または過去の研究を認識していません。

文献のその他のギャップ 明らかに BPAD は再発性疾患であり、rTMS が長期転帰に与える影響に関する実質的なデータはありません。 rTMS 治療の長期追跡データは、一般的に非常に限られています。 ある研究では、rTMS および ECT 治療後の同様の 6 か月再発率が報告されていますが [31]、限られた患者グループ (rTMS グループで n=21) の転帰のみを考慮しました。 Neuronetics 試験 (CIA 52) の未発表データは、rTMS 後の再発率が、以前に発表された大規模な ECT 研究 (M Demitrack、私信) で見られたものと同等かそれより低いことを示唆しています。 急性治療後平均 9 か月での再発と再治療を報告していますが、このサンプルは急性治療の終了と再発の間で包括的に追跡されていません (CIA 36)。 この研究では、12か月のフォローアップ期間にわたる構造化された評価を含めることにより、治療の結果を理解することに大きく貢献することを目指しています。

仮説・リサーチクエスチョン

一次仮説

1. 高頻度の左側 rTMS による治療は、偽の rTMS よりも HAMD スコアの大幅な低下をもたらします。
2. 低頻度の右側 rTMS による治療は、偽の rTMS よりも HAMD スコアの大幅な低下をもたらします。

二次仮説 3. rTMS に対する治療応答者の 50% 以上が、rTMS による臨床的利益を引き続き経験します。これは、HAMD スコアが、治療後 6 か月間に急性治療期の終わりに達成された HAMD スコアの 25% 以内にとどまっていることによって示されます。急性期治療のフォローアップ。

4. 高頻度の左側 rTMS と低頻度の右側 rTMS による治療は、90% を超える治療継続率によって評価されるように、両方とも十分に許容されます。

プロジェクトの設計と一連の手順を含む方法論

実験計画 この研究は、国際的な CONSORT ガイドラインと一致する方法で結果を報告できるように設計されています。

この研究には、2 つの施設 (メルボルンの Alfred Psychiatry Research Center と Center for Addiction and Mental Health, Department of Psychiatry, University of Toronto 、トロント、オンタリオ、カナダ）。

無作為化は、部位による層別化および双極I型または双極II型障害の診断を伴うコンピューター番号シーケンスの生成を介して行われます。 被験者は、最初の治療セッションの開始直前に無作為化され、標準的な手段で両側の安静時運動閾値を測定した後（CIA 2）。

主な研究フェーズ (フェーズ 1) には、厳密な二重盲検条件下で実施される 4 週間のランダム化比較試験が含まれます。 盲検化プロセスの忠実度は、この期間の終わりに患者と評価者によって評価されます。

フェーズ 2 では、偽の治療を受け、「アクティブな」rTMS の投与を希望する患者に、LFR-TMS による非盲検治療を提供します。

フェーズ 1 または 2 からの積極的な治療に対する応答者は、フェーズ 3 に入ります。これは、参加者が 2 週間、1、3、および 6 か月で再評価される 6 か月のフォローアップ期間です。

科目

サンプルサイズ 各グループに 40 人の患者を募集することを目指しています (合計 n=120)。 この研究のサンプルサイズの計算は、群内標準偏差 7 (これは、上記の低頻度右側 rTMS 試験データにおける双極性患者の HAMD スコアの標準偏差の上限でした) と群間差に基づいて行われました。 5.0ポイント（実質的なプラセボ反応を可能にする12の2つのアクティブグループの変化（上記の4週間の変化データに基づく）および偽グループの7の変化）。 アルファが 0.05 の場合、この研究の検出力は 0.91 で、3 つのグループ間の最終スコアの差を検出できます (PASS 8.0 での計算)。

臨床測定 人口学的変数および潜在的な共変量は、臨床面接後のベースラインで記録されます。 これらには、現在のエピソードの期間、最初の診断からの年数、以前のエピソードの数、現在および以前の治療の種類と用量、気分障害の家族歴が含まれます。

臨床測定は、無作為化時、2 および 4 週間時、ならびにフォローアップ評価時に実施されます。 治療の種類を知らない訓練を受けた評価者がすべての測定を管理します。 評価者は、ビデオ録画されたインタビューに基づく 6 か月の評価で、主要な結果の評価で 90% 以上の信頼性を維持する必要があります。

主要な結果変数は、17 項目のハミルトンうつ病評価尺度 (HAMD) [33] のスコアになります。 さらに、抑うつ症状のインベントリー (IDS) - 臨床医バージョンと患者バージョン [34] を使用します。 さらに、ヤングマニア評価尺度（YMRS）で患者を評価し、躁病症状の出現の可能性を評価します[35]。

臨床反応の潜在的な予測因子を調査するためにベースラインで行われる評価には、メランコリアのCORE評価[36]、親のスタイルの測定[37]、抑うつ的性格インベントリ[38]、コステロとコムリーの特性不安測定[39]が含まれます。

rTMS治療が認知的副作用を引き起こす可能性を評価するために、ベースライン時および治療の4週間の終わりに、次のテストで認知を評価します. それらはまた、治療により改善された執行/前頭機能の証拠を提供するかもしれません: 個人記憶質問票、ブロックデザインテスト、言語対アソシエイトの想起と認識、視覚対アソシエート、数字スパン (WAIS)、単純および複雑な反応時間、指タッピングテスト、言語の流暢さ、トレイル メイキング A&B。

TMS 治療 TMS は、Medtronic Magpro30 磁気刺激装置で 70mm の 8 コイルを使用して投与されます。 TMS の治療を開始する前に、単一パルス TMS を使用して、短母指外転筋 (APB) の安静時運動閾値 (RMT) を測定します。

刺激パラメータ rTMS は、すべての被験者に対して週 5 日、毎日投与されます。 110% RMT、1200 パルスの 1 トレイン シャム: シャム患者は、同じ刺激パラメータで、シャムコイルを使用して左または右のシャム刺激に連続的に無作為化されます。

セッションは、治療期間が一致しています。 欠席したセッションは、治療期間の延長によって「埋め合わせ」されますが、1 週間に 1 回の欠席セッションのみが許可されます。

2 つのアクティブな条件は、以前の研究 (CIA 15) に合わせて、パルス数ではなく、おおよその治療期間が一致しています。 パルス数を一致させると、他の研究で有効と思われるよりもパルス数が大幅に少ない左側の治療スケジュール、または過度に長い右側の治療スケジュールのいずれかになります。

刺激のローカリゼーション これは、標準的な手順のわずかな変更に従います。 まず、関連する運動皮質領域を超閾値強度で刺激しながら、反対側の手の短母指外転筋の最適な活性化の部位を特定します。 このサイトは頭皮にマークされます。 次に、頭皮表面の前方 6 cm を測定し、インクでマークします。 このポイントは、刺激のサイトとして使用されます。 rTMS 研究の大半は、前方 5 cm を測定しています。 しかし、これは一貫して背外側 PFC の後方に局在化することが示されています [40]。 ここで説明する測定は、背外側 PFC のより一貫した治療をもたらすはずですが、確立された '5 cm' サイトとかなりの刺激の重なりを提供します。

MRI スキャン 各被験者は、Alfred または Toronto Western Hospital の 1.5 テスラ MRI スキャナーで、3D 矢状方向の T1 強調構造 MR スキャンを受けます (128 スライス)。 前頭前皮質および刺激部位における頭皮から皮質までの距離の分析は、ANALYZEソフトウェアパッケージを使用した構造的神経画像分析の経験が豊富な博士研究員によって、以前に公開された方法[41]を使用して実施されます。 スキャン中、運動皮質の部位と刺激部位が頭皮に 2 つのビタミン E カプセルでマークされます。 これにより、DLPFC の皮質ランドマークと比較して、実際の刺激部位の事後分析も可能になります。

脳波（EEG） 治療前のEEGを使用して、5つの周波数帯域内の平均絶対スペクトルパワーを調べます。 次に、次の 5 つの周波数帯域内で平均絶対電力 (平方マイクロボルト/ヘルツ) が計算されます。アルファ (7.5-12.5 Hz);ベータ 1 (12.5 ～ 20.5 Hz)、およびベータ 2 (20.5 ～ 32.5 Hz)。 脳波活性化/スペクトルパワーは、安静時 (開眼および閉眼) およびいくつかのタスクでの認知的関与中に評価されます。

同時治療

安全であると判断された場合は、rTMS 中も投薬を継続します。 無作為化前の4週間に用量の増加がなく、スクリーニングと最初の研究評価訪問の間の1週間でうつ病の有意な改善（> 15％の変化）がない場合にのみ、患者は研究に参加します（HAMDに基づく）この 2 回の訪問での評価）。 新しい向精神薬の開始は許可されません 研究への参加前の4週間および研究期間中。 抗うつ薬/気分安定薬の継続により、試験は現実的な臨床的枠組みに置かれます。 私たちは、次のことにより、投薬の交絡効果を最小限に抑えます。

1. 入室前に患者が安定している（安定した用量で改善していない）ことを確認します。
2. 二次統計分析における投薬状況の管理。 投薬効果を処理するこの方法は、以前の試験 (CIA 15、33) では非常に満足のいくものであり、治療効果を混乱させることはありませんでした。

統計分析 一次分析はＨＡＭＤで実施され、二次分析はベースラインから第４週までのＩＤＳスコアで実施され、途中で研究を終了した被験者の場合、「最後の観察を繰り越す」方法を使用する。 ANOVA テストと 2 つのテストを使用して、データの正規性をテストした後、連続変数とカテゴリ変数についてグループ間の人口統計学的特性と臨床的特性の違いを調べます。 反復測定の一般的な線形モデルを計算して、被験者間変数としてグループを使用して、研究時点（ベースライン、2週目、4週目）にわたるグループスコアの差を探します。 抗うつ薬の同時使用は、共変量として二次分析に含まれます。

フォローアップ段階の分析では、臨床反応のHAMD閾値を下回る抑うつ症状を報告し続ける患者の数を記述的に比較します。

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