rTMS no tratamento da depressão bipolar

O transtorno afetivo bipolar é uma doença mental grave com mortalidade e morbidade significativas [1]. Algumas estimativas de prevalência em populações ocidentais chegam a 6,4% [2]. O aspecto depressivo do transtorno bipolar é frequentemente negligenciado, possivelmente devido ao seu caráter menos dramático, apesar de seu impacto significativo na vida de quem o sofre [3]. A depressão bipolar está associada a um risco vinte vezes maior de suicídio [4] e normalmente dura de três a cinco vezes mais do que um episódio maníaco ou hipomaníaco [5, 6].

Apesar disso, tem havido uma investigação relativamente esparsa de tratamentos para depressão bipolar, com diretrizes baseadas principalmente no julgamento de especialistas, em vez de ensaios controlados randomizados [7]. O tratamento de primeira linha geralmente envolve o tratamento com um estabilizador de humor - lítio, valproato de sódio ou carbamazepina [7]. A adição de um antidepressivo como ISRS, bupropriona ou venlafaxina pode ser indicada se a depressão persistir, embora haja a possibilidade de induzir ciclagem rápida e episódios maníacos ou maníacos. Agentes alternativos, como lamotrigina e antipsicóticos atípicos, também podem ser considerados [7]. No entanto, há pouca evidência firme nesta área, e a falta de estudos controlados no tratamento da depressão bipolar foi descrita por Thase em 2005 [7], como "um embaraço para o campo". Além dessa falta de evidência de eficácia, está claro que uma proporção significativa de pacientes com depressão bipolar não responde à variedade de tratamentos comumente usados, incluindo combinações de medicamentos [8]. É claro que a fase depressiva do transtorno bipolar é um problema clínico importante e no qual há uma grande necessidade de desenvolvimento de novos tratamentos.

rTMS é uma técnica que foi desenvolvida pela primeira vez em meados dos anos 1980, que envolve o uso de um campo magnético variável no tempo para estimular a atividade cerebral. Os métodos de rTMS geralmente são bem tolerados, seguros e sem complicações, como o uso de um anestésico, necessário com formas mais invasivas de estimulação cerebral, como a terapia eletroconvulsiva.

A capacidade da rTMS de afetar o humor foi observada pela primeira vez em controles normais no final dos anos 80. Estudos usando estimulação focal do córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) na depressão apareceram pela primeira vez em meados dos anos 1990 [9-11]. Esses estudos produziram resultados promissores com redução da gravidade da depressão após estimulação do córtex pré-frontal esquerdo (PFC). Desde então, um número considerável de tentativas de DLPFC rTMS esquerdo foi conduzido. A maioria desses estudos usou frequência de estimulação de 5-20 Hz. A maioria deles foi predominantemente pequena em tamanho de amostra e de curta duração (ou seja, 10 tratamentos) (CIA pub 11). Eles também foram confundidos por preocupações sobre a escolha do tipo de estimulação simulada [12] e variação na 'dose' de estimulação fornecida. Os estudos com efeitos clínicos mais robustos usaram um número maior de pulsos por sujeito e níveis de intensidade de estimulação mais altos, sugerindo uma relação dose-resposta (CIA pub 2,11). Eles se concentraram quase exclusivamente no tratamento de pacientes com depressão maior unipolar, embora alguns desses estudos tenham incluído um subconjunto de pacientes com BPAD-DP.

Houve pelo menos 6 meta-análises dos efeitos antidepressivos da rTMS do PFC esquerdo. Todos, exceto um, mostraram maiores efeitos antidepressivos de 2 semanas de HFL-TMS em comparação com o placebo; estes incluíram uma análise de 6 relatórios [13], de 12 estudos [14], de 16 estudos [15], de 10 estudos [16] e uma revisão Cochrane de 14 [17]. O único estudo negativo incluiu apenas 6 relatórios com 91 indivíduos e, como tal, teve menos poder do que a maioria das outras meta-análises. Dos estudos maiores, Holtzheimer et al relataram um tamanho de efeito médio ponderado de 0,81 [14], Burt et al relataram um tamanho de efeito de 0,67 [15] e Kozel et al um tamanho de efeito de 0,53 [16]. Estes são efeitos moderados a grandes. No entanto, os estudos relatam repetidamente que os resultados clínicos gerais observados não foram tão impressionantes. Por exemplo, uma melhora geral média de apenas 23,8% no HAMD nos estudos cegos revisados ​​em [14] em comparação com 7,3% no grupo simulado.

Tentando abordar a questão de estabelecer definitivamente a eficácia da rTMS na depressão, um grande estudo internacional foi recentemente concluído. Conduzido por um fabricante privado de TMS (Neuronetics Pty Ltd), isso envolveu um estudo randomizado de HFL-TMS (10 Hz) em comparação com placebo durante até 9 semanas de tratamento. Os resultados deste estudo mostram a superioridade estatística do tratamento com EMTr ativa sobre o falso [18]. Atualmente, os resultados deste ensaio estão sendo utilizados em apoio a um pedido da FDA para o dispositivo Neuronetics para o tratamento da depressão (M Demitrack, comunicação pessoal).

Além de ensaios controlados simulados, também houve uma série de ensaios comparando HFL-TMS com ECT [19-22]. De forma encorajadora, eles não relataram diferenças nas taxas de respostas entre ECT e HFL-TMS, exceto por um estudo incluindo pacientes psicóticos (mostrando maior benefício com ECT no grupo psicótico [22]) e um segundo estudo que recentemente relatou melhores respostas com bilaterais ou unilaterais ECT de duração de tratamento ilimitada em comparação com um curso fixo de 3 semanas de rTMS do PFC unilateral esquerdo [23]. No entanto, alguns desses estudos não tiveram necessariamente poder suficiente para detectar diferenças sutis entre os grupos.

Mais recentemente, vários paradigmas alternativos de rTMS se mostraram promissores. A rTMS de baixa frequência aplicada ao PFC direito (LFR-TMS), ao contrário da rTMS de alta frequência, é conhecida por reduzir a excitabilidade cortical local [24]. O ensaio inicial de LFR-TMS estabeleceu sua eficácia em uma amostra de pacientes não resistentes ao tratamento [25]. Financiado por uma concessão anterior do NHMRC, realizamos pesquisas estabelecendo a eficácia do LFR-TMS em comparação com o HFL-TMS e o placebo (CIA 15):

Estudo anterior 1:

Neste estudo, 60 pacientes foram randomizados para HFL-TMS ou LFR-TMS ou uma condição de estimulação simulada (n=20 em cada grupo). Todos tinham depressão resistente ao tratamento (TRD) e falharam em vários testes com medicamentos antidepressivos (número médio = 5,7 ± 3,4). Não houve diferenças basais clínicas ou demográficas entre os três grupos. Durante a fase duplo-cega do estudo, houve claramente um efeito antidepressivo de ambos os grupos ativos que foi superior à resposta à estimulação simulada. Houve uma melhora contínua em ambos os grupos ativos ao longo das 4 semanas do estudo: para o grupo como um todo, após as 4 semanas de tratamento, a variação percentual média no escore MADRS desde o início foi de 48,0 ± 17,9% (intervalo 15,1 - 87,5%) . Esses resultados demonstraram que tanto o HFL-TMS quanto o LFR-TMS têm eficácia terapêutica substancial e que uma resposta clínica robusta parece exigir pelo menos 20 sessões de tratamento com os parâmetros usados. No entanto, apenas uma subpopulação de pacientes respondeu ao tratamento.

A equivalência de HFL-TMS e LFR-TMS também foi demonstrada em um estudo mais recente [26].

Estudo anterior 2:

Também conduzimos um estudo de eficácia clínica em larga escala de LFR-TMS comparando a estimulação de 1 Hz e 2 Hz com o PFC direito (CIA 47). Este estudo envolveu a randomização de 130 pacientes com depressão maior resistente ao tratamento para receber estimulação correta do PFC em um único treinamento diário de 15 minutos a 1 ou 2 Hz. A estimulação de 2 Hz foi investigada como uma forma potencial de duplicar o número de estímulos aplicados dentro de um tempo de tratamento idêntico (para aumentar a dose de tratamento e potencialmente melhorar a resposta ao tratamento). A resposta ao tratamento foi equivalente entre os 2 grupos (62,3 24,0% de alteração no grupo de 1 Hz, 64,7 21,0% de alteração no grupo de 2 Hz ao longo de 4 semanas) sem diferença na resposta. Isso não suporta a substituição de 2 Hz como condição ideal para LFR-TMS.

Outro paradigma alternativo é o rTMS bilateral sequencial (SBrTMS), a aplicação de HFL-TMS e LFR-TMS, um após o outro nas mesmas sessões de tratamento. Concluímos recentemente o primeiro grande estudo desta técnica e o primeiro a estender o tratamento além de 10 dias (CIA 33):

Estudo anterior 3. No estudo realizado, combinamos HFL-TMS e LFR-TMS sequencialmente em cada sessão de tratamento em um estudo comparando estimulação ativa com simulada (n=50, 25 por grupo). É importante ressaltar que o tratamento foi fornecido por até 6 semanas, mais do que qualquer estudo de rTMS publicado anteriormente. Neste estudo, houve claramente um benefício marcante da estimulação ativa sobre a estimulação simulada. Houve uma diferença significativa entre os grupos em 2 semanas (F(1,25)=25,5, p<0,001) que permaneceu significativo em todos os outros pontos de tempo de teste (F(5,44)=3,9, p=0,005). Os pacientes continuaram a responder ao longo das 6 semanas de tratamento ativo.

Mais criticamente, ao final do estudo, 13 dos 25 pacientes no grupo ativo (>50%) e apenas 2 no grupo simulado atenderam aos critérios de resposta no HAMD. 9 pacientes no grupo ativo (36%) e nenhum paciente no grupo sham preencheram os critérios de remissão clínica. Outros 45% dos pacientes no grupo simulado que passaram para o tratamento ativo no final do estudo passaram a responder de maneira a atender aos critérios de resposta (critérios de remissão de 33%).

rTMS em Transtorno Bipolar - Fase Depressiva Um número significativamente menor de estudos foi realizado investigando os efeitos da rTMS em BPAD. Destes, um pequeno número se concentrou no tratamento da mania usando estimulação de alta frequência aplicada ao DLPFC direito. Estudos abertos iniciais dessa técnica pareciam promissores, embora resultados negativos também tenham sido publicados [27] e haja necessidade de um ensaio definitivo substantivo.

Ainda menos estudos se concentraram especificamente no tratamento de BPAD-DP. No primeiro deles, Dolberg et al randomizaram 20 pacientes para HFL-TMS ou placebo [28]. Infelizmente, o breve relatório publicado fornece poucos detalhes experimentais, mas o grupo ativo pareceu se sair melhor do que o grupo simulado após 2 semanas de tratamento. Em contraste, no único outro estudo randomizado, Nahas et al não encontraram diferença na resposta entre HFL-TMS ativo e simulado em um estudo de 23 pacientes [29]. Neste estudo, houve uma taxa de resposta de 36% no grupo ativo e 33% no grupo simulado. Os autores questionaram se o tipo de bobina simulada que eles usaram era realmente em parte 'ativo' devido ao grau de estimulação cerebral produzida com a orientação da bobina aplicada. O mesmo grupo acompanhou 7 pacientes que responderam à EMTr ativa durante 12 meses, fornecendo manutenção semanal da EMTr [30]. Parece haver algum grau de benefício do tratamento de manutenção, embora isso seja difícil de quantificar devido à natureza aberta do acompanhamento.

A única outra fonte de informação sobre a utilidade da rTMS em BPAD-DP vem da descrição da resposta desses pacientes em ensaios gerais com amostras mistas. Infelizmente, alguns dos estudos maiores, incluindo o estudo Neuronetics descrito acima [18], excluíram pacientes com BPAD e a maioria dos estudos, exceto o nosso, teve amostras muito pequenas para permitir a extração de dados significativos em subgrupos. Nos estudos que realizamos, nenhum dos quais foi projetado para investigar diretamente as respostas de rTMS em BPAD, um total de 50 BPAD-DP foram tratados até o momento. Estes foram tratados em 5 ensaios separados. Na maioria desses ensaios, o número de sujeitos é muito limitado para fazer qualquer inferência útil. No entanto, um total de 21 pacientes com BPAD-DP receberam LFR-TMS no estudo de eficácia clínica descrito acima durante um período de 4 semanas (estudo 2). Neste grupo, houve uma redução significativa nas pontuações da Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAMD) entre a linha de base e a semana 2 (linha de base = 21,6 ± 5,7, semana 2 = 12,0 ± 6,3, p<0,001) e entre a linha de base e a semana 4 (linha de base = 21,6 ± 5,7, semana 4 = 9,7 ± 6,3, p<0,001). Curiosamente, dado que esta é a primeira amostra publicada com duração de tratamento superior a 2 semanas, o grupo apresentou uma redução significativa nos escores de HAMD entre a semana 2 e 4 (p<0,05) indicando o benefício do maior período de tratamento. 15 (71%) desses pacientes atenderam aos critérios de resposta (>50% de redução nos escores de HAMD no final do estudo).

Embora este estudo não tenha incluído um grupo de controle simulado, ele sugere fortemente que a EMTr de baixa frequência do lado direito tem potencial terapêutico em BPAD-DP, o que justifica a realização de um estudo controlado randomizado definitivo. Apesar da ampla comunicação dentro da comunidade internacional de pesquisa de rTMS (a CIA desta concessão é membro do comitê da Sociedade Internacional de Estimulação Magnética Transcraniana), não temos conhecimento de nenhum grande estudo explorando o uso de rTMS em BPAD-DP que seja concluído e não publicado ou atualmente em andamento. Além disso, não temos conhecimento de nenhum estudo atual ou passado explorando o papel do LFR-TMS nessa condição.

OUTRAS LACUNAS NA LITERATURA Claramente BPAD é uma doença recidivante e não há dados substantivos sobre o impacto da rTMS em resultados de longo prazo. Os dados de acompanhamento de longo prazo com o tratamento com rTMS são muito limitados em geral. Um estudo relatou taxas de recaída semelhantes de 6 meses após o tratamento com rTMS e ECT [31], mas considerou apenas o resultado em um grupo limitado de pacientes (n = 21 no grupo rTMS). Dados não publicados do estudo Neuronetics (CIA 52) sugerem que as taxas de recaída após rTMS são semelhantes ou menores do que aquelas observadas em grandes estudos de ECT publicados anteriormente (M Demitrack, comunicação pessoal). Relatamos recaída e retratamento em um tempo médio de 9 meses após o tratamento agudo, mas esta amostra não foi acompanhada de forma abrangente entre o final do tratamento agudo e a recaída (CIA 36). Nosso objetivo será contribuir significativamente para a compreensão do resultado do tratamento, incluindo avaliações estruturadas ao longo de um período de acompanhamento de 12 meses neste estudo.

Hipóteses / Questões de Pesquisa

Hipóteses primárias

1. O tratamento com rTMS do lado esquerdo de alta frequência resultará em uma redução maior nos escores de HAMD do que a rTMS simulada.
2. O tratamento com rTMS do lado direito de baixa frequência resultará em uma maior redução nos escores de HAMD do que a rTMS simulada.

Hipóteses secundárias 3. Mais de 50% dos respondedores ao tratamento com rTMS continuarão a experimentar benefícios clínicos da rTMS, conforme indexado pelos escores HAMD permanecendo dentro de 25% do escore HAMD alcançado no final da fase de tratamento agudo durante os 6 meses de pós seguimento do tratamento agudo.

4. O tratamento com rTMS do lado esquerdo de alta frequência e rTMS do lado direito de baixa frequência serão bem tolerados conforme avaliado por uma taxa de retenção no tratamento superior a 90%.

Metodologia incluindo desenho do projeto e sequência de procedimentos

Desenho Experimental O estudo foi desenhado para permitir a apresentação dos resultados de forma consistente com as diretrizes internacionais CONSORT.

O estudo envolverá um ensaio clínico randomizado duplo-cego de 4 semanas (20 sessões) com 3 braços de tratamento conduzidos em dois locais (Alfred Psychiatry Research Center em Melbourne e o Center for Addiction and Mental Health, Department of Psychiatry, University of Toronto , Toronto, Ontário, Canadá).

A randomização ocorrerá por meio da geração de uma sequência numérica de computador com estratificação por local e diagnóstico de transtorno bipolar I ou transtorno bipolar II. Os indivíduos serão randomizados imediatamente antes do início da primeira sessão de tratamento, após a medição dos limiares motores de repouso bilaterais com médias padrão (CIA 2).

A fase principal do estudo (fase 1) envolverá o estudo randomizado controlado de 4 semanas conduzido sob condições estritas de duplo-cego. A fidelidade do processo de cegamento será avaliada ao final deste período com pacientes e avaliadores.

A Fase 2 envolverá o fornecimento de tratamento aberto com LFR-TMS para pacientes que receberam tratamento simulado e desejam receber rTMS 'ativo'.

Os respondedores ao tratamento ativo da fase 1 ou 2 entrarão na fase 3, um período de acompanhamento de 6 meses em que os participantes serão reavaliados em 2 semanas, 1, 3 e 6 meses.

assuntos

Tamanho da amostra Nosso objetivo é recrutar 40 pacientes em cada grupo (total n = 120). O cálculo do tamanho da amostra para o estudo foi conduzido com base no desvio padrão dentro do grupo de 7 (este foi o limite superior do desvio padrão para as pontuações HAMD dos pacientes bipolares nos dados do teste de EMTr do lado direito de baixa frequência fornecidos acima) e entre a diferença do grupo de 5,0 pontos (alteração em 2 grupos ativos de 12 (com base nos dados de alteração de 4 semanas acima) e alteração de 7 no grupo simulado, permitindo uma resposta placebo substancial). Com um alfa de 0,05, o estudo terá um poder de 0,91 para detectar uma diferença nas pontuações finais entre os 3 grupos (cálculo em PASS 8.0).

Medidas clínicas Variáveis ​​demográficas e potenciais covariáveis ​​serão registradas na linha de base após uma entrevista clínica. Estes incluirão a duração do episódio atual, anos desde o primeiro diagnóstico, número de episódios anteriores, tipo e dose do tratamento atual e anterior e história familiar de transtorno do humor.

As medidas clínicas serão realizadas na randomização, em 2 e 4 semanas, bem como nas avaliações de acompanhamento. Um avaliador treinado que não conhece o tipo de tratamento administrará todas as medidas. Os avaliadores serão obrigados a manter > 90% de confiabilidade nas avaliações de resultados primários em avaliações com 6 avaliações mensais com base em entrevistas gravadas em vídeo.

A variável de resultado primário será a pontuação na Escala de Avaliação de Hamilton para Depressão (HAMD) de 17 itens [33]. Além disso, usaremos o Inventário de Sintomatologia Depressiva (IDS) - Versão do Clínico e Versão do Paciente [34]. Além disso, avaliaremos os pacientes na Young Mania Rating Scale (YMRS) para avaliar a possibilidade de sintomas maníacos emergentes [35].

As avaliações feitas na linha de base para explorar potenciais preditores de resposta clínica incluirão a classificação CORE de melancolia [36], a Medida de Estilos Parentais [37], o Inventário de Personalidade Depressiva [38] e a medida de traço de ansiedade de Costello e Comrey [39].

Para avaliar a possibilidade de que o tratamento com rTMS possa resultar em efeitos colaterais cognitivos, avaliaremos a cognição no início e no final de 4 semanas de tratamento com os seguintes testes. Eles também podem fornecer evidências de melhor funcionamento executivo / frontal produzido com o tratamento: Questionário de Memória Pessoal, Teste de Design de Bloco, Recordação e Reconhecimento de Associados Verbais Pareados, Associados Visualmente Pareados, Extensão de Dígitos (WAIS), Tempo de Reação Simples e Complexo, Teste de Tapping com os Dedos , Fluência Verbal, Trilha fazendo A&B.

Tratamento TMS O TMS será administrado com estimuladores magnéticos Medtronic Magpro30 usando 8 bobinas de 70 mm. Antes do início do tratamento TMS, TMS de pulso único será usado para medir os limiares motores em repouso (RMT) para o abdutor curto do polegar (APB) bilateralmente em todos os indivíduos usando métodos padrão publicados (CIA 2).

Os parâmetros de estimulação rTMS serão administrados diariamente 5 dias por semana para todos os indivíduos: Esquerda: 10 Hz, 110% RMT, 40 trens, duração de 5 segundos, intervalo entre treinos de 25 segundos (ou seja, 2.000 pulsos) Direita: 1 Hz, 110% RMT, 1 Trem de 1200 pulsos Simulado: Os pacientes simulados serão randomizados sucessivamente para estimulação simulada à esquerda ou à direita com os mesmos parâmetros de estimulação, mas usando uma bobina simulada.

As sessões foram combinadas para a duração do tratamento. As sessões perdidas serão 'compensadas' por uma extensão da duração do tratamento, mas apenas uma sessão perdida será permitida por semana.

As duas condições ativas foram combinadas quanto à duração aproximada do tratamento, em vez do número de pulsos, de acordo com pesquisas anteriores (CIA 15). A correspondência para o número de pulsos resultaria em um esquema de tratamento esquerdo com significativamente menos pulsos do que parece eficaz em outros estudos ou em um esquema de tratamento direito excessivamente longo.

Localização da estimulação Segue-se uma ligeira modificação dos procedimentos padrão. Em primeiro lugar, o local para a ativação ideal do músculo abdutor curto do polegar na mão contralateral será localizado enquanto estimula a região cortical motora relevante em intensidade supralimiar. Este local será marcado no couro cabeludo. Mediremos então 6 cm anteriormente na superfície do couro cabeludo e marcaremos com tinta. Este ponto será então usado como local de estimulação. A maioria dos estudos de rTMS mediu 5 cm anteriormente. No entanto, isso demonstrou resultar consistentemente na localização posterior ao PFC dorsolateral [40]. A medição descrita aqui deve resultar em um tratamento mais consistente do PFC dorsolateral, mas ainda fornecer sobreposição de estimulação considerável com o local estabelecido de '5 cm'.

Varredura de ressonância magnética Cada indivíduo será submetido a uma varredura de ressonância magnética estrutural ponderada em T1 3D orientada sagitalmente no scanner de ressonância magnética de 1,5 Tesla no Alfred ou Toronto Western Hospital (128 fatias). A análise da distância do couro cabeludo ao córtex no córtex pré-frontal e no local da estimulação será realizada usando métodos publicados anteriormente [41] por um pesquisador de pós-doutorado com experiência considerável em análise de neuroimagem estrutural usando o pacote de software ANALYZE. Durante a varredura, o local do córtex motor e o local de estimulação serão marcados no couro cabeludo com 2 cápsulas de vitamina E. Isso também permitirá a análise post hoc de nosso local real de estimulação em comparação com os marcos corticais do DLPFC.

Eletroencefalografia (EEG) EEG antes do tratamento será usado para examinar a potência espectral absoluta média dentro de 5 bandas de frequência. A potência absoluta média (em microvolts ao quadrado por hertz) será então calculada dentro das seguintes 5 bandas de frequência: delta (0,5-3,5 Hz), teta (3,5-7,5 Hz); alfa (7,5-12,5 Hz); beta 1 (12,5-20,5 Hz) e beta 2 (20,5-32,5 Hz). A ativação/potência espectral do EEG será avaliada em repouso (olhos abertos e fechados) e durante o engajamento cognitivo em diversas tarefas.

Tratamento concomitante

Os medicamentos continuarão durante o rTMS se forem considerados seguros. Os pacientes só entrarão no estudo se não houver aumento de dose nas 4 semanas anteriores à randomização e não houver melhora significativa (alteração > 15%) na depressão em uma semana entre a triagem e a primeira visita de avaliação do estudo (com base em HAMD avaliações nestas duas visitas). O início de qualquer novo medicamento psicotrópico não será permitido nas 4 semanas anteriores à entrada no estudo e durante o período do estudo. A continuação da medicação antidepressiva/estabilizadores do humor coloca o ensaio num quadro clínico realista. Vamos minimizar o efeito de confusão da medicação por:

1. Garantir que os pacientes estejam estáveis ​​(dose estável e sem melhora) antes da entrada.
2. Controlando o status da medicação em análises estatísticas secundárias. Esta forma de lidar com os efeitos da medicação pareceu bastante satisfatória em nossos ensaios anteriores (CIA 15, 33) e não confundiu os efeitos do tratamento.

Análise estatística A análise primária será conduzida em HAMD e a análise secundária nas pontuações de IDS desde a linha de base até a semana 4 usando o método 'última observação realizada' no caso de indivíduos que saem do estudo prematuramente. Os testes ANOVA e 2 testes serão usados ​​para examinar as diferenças entre as características demográficas e clínicas entre os grupos para variáveis ​​contínuas e categóricas após testar a normalidade dos dados. Modelos lineares gerais de medidas repetidas serão calculados para procurar diferenças nas pontuações do grupo ao longo dos pontos de tempo do estudo (linha de base, semana 2, semana 4) com o grupo como a variável entre os sujeitos. O uso concomitante de antidepressivos será incluído em uma análise secundária como uma covariável.

A análise da fase de acompanhamento irá comparar descritivamente o número de pacientes que continuam a relatar sintomas depressivos abaixo do limiar HAMD para resposta clínica.

1. Fitzgerald, P.B., é hora de introduzir a estimulação magnética transcraniana repetitiva na prática clínica padrão para o tratamento de transtornos depressivos? Aust N Z J Psiquiatria, 2003. 37: 5-11.
2. Fitzgerald, P.B., et al., Estimulação magnética transcraniana no tratamento da depressão: um estudo duplo-cego, controlado por placebo. Arquivos de Psiquiatria Geral, 2003. 60: 1002-8.
3. Fitzgerald, P.B., et al., A Randomized, Controlled Trial of Sequential Bilateral Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for Treatment-Resistant Depression. Jornal Americano de Psiquiatria, 2006. 163: 88-94.
4. Loo, C.K., et al., Uma revisão da eficácia do tratamento de estimulação magnética transcraniana (EMT) para depressão e estratégias atuais e futuras para otimizar a eficácia. J Distúrbio Afetivo, 2005. 88: 255-67.
5. George, M.S., et al., A estimulação magnética transcraniana repetitiva diária (rTMS) melhora o humor na depressão. Neurorelatório, 1995. 6: 1853-6.
6. George, M.S., et al., Melhora do humor após estimulação magnética transcraniana repetitiva pré-frontal esquerda diária em pacientes com depressão: um estudo cruzado controlado por placebo. Am J Psychiatry, 1997. 154: 1752-6.
7. Pascual-Leone, A., et al., Estimulação magnética transcraniana de taxa rápida do córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo na depressão resistente a drogas. Lancet, 1996. 348: 233-7.
8. Lisanby, S.H., et al., Sham TMS: medição intracerebral do campo elétrico induzido e a indução de potenciais evocados motores. Psiquiatria Biol, 2001. 49: 460-3.
9. McNamara, B., et al., Estimulação magnética transcraniana para depressão e outros transtornos psiquiátricos. Psychol Med, 2001. 31: 1141-6.
10. Holtzheimer, P.E., 3rd, et al., Uma meta-análise de estimulação magnética transcraniana repetitiva no tratamento da depressão. Boletim Psicofarmacológico, 2001. 35: 149-69.
11. Burt, T., et al., Aplicações neuropsiquiátricas da estimulação magnética transcraniana: uma meta análise. Jornal Internacional de Neuropsicofarmacologia, 2002. 5: 73-103.
12. Kozel, A., et al., Meta-análise da estimulação magnética transcraniana repetitiva pré-frontal esquerda (rTMS) para tratar a depressão. Jornal de Prática Clínica, 2002. 8: 270-5.
13. Martin, J.L., et al., Estimulação magnética transcraniana repetitiva para o tratamento da depressão. Revisão sistemática e metanálise. Psiquiatria Br J, 2003. 182: 480-91.
14. Pridmore, S., et al., Comparação de números ilimitados de estimulação magnética transcraniana rápida (rTMS) e sessões de tratamento de ECT em episódio depressivo maior. Int J Neuropsicofarmacol, 2000. 3: 129-34.
15. Janicak, P.G., et al., Estimulação magnética transcraniana repetitiva versus terapia eletroconvulsiva para depressão maior: resultados preliminares de um estudo randomizado. Psiquiatria Biológica, 2002. 51: 659-67.
16. Grunhaus, L., et al., A estimulação magnética transcraniana repetitiva é tão eficaz quanto a terapia eletroconvulsiva no tratamento do transtorno depressivo maior não delirante: um estudo aberto. Psiquiatria Biológica, 2000. 47: 314-24.
17. Grunhaus, L., et al., Efeitos da estimulação magnética transcraniana na depressão grave. Semelhanças com a ECT. Psiquiatria Biológica, 1998. 43: 76S.
18. Chen, R., et al., Depressão da excitabilidade do córtex motor por estimulação magnética transcraniana de baixa frequência. Neurologia, 1997. 48: 1398-403.
19. Klein, E., et al., Eficiência terapêutica da estimulação magnética transcraniana repetitiva lenta pré-frontal direita na depressão maior: um estudo duplo-cego controlado. Arquivos de Psiquiatria Geral, 1999. 56: 315-20.
20. Isenberg, K., et al., A estimulação rTMS de baixa frequência do córtex frontal direito é tão eficaz quanto a estimulação rTMS de alta frequência do córtex frontal esquerdo para pacientes deprimidos resistentes ao tratamento e livres de antidepressivos. Psiquiatria Ann Clin, 2005. 17: 153-9.
21. Loo, C.K., et al., Investigação controlada duplo-cega da estimulação magnética transcraniana pré-frontal bilateral para o tratamento da depressão maior resistente. Psychol Med, 2003. 33: 33-40.
22. Cohen, C.I., et al., A eficácia e segurança da EMTr bilateral na depressão resistente a medicamentos. J Clin Psychiatry, 2003. 64: 613-4.
23. Conca, A., et al., Combinando frequências altas e baixas no tratamento antidepressivo rTMS: resultados preliminares. Hum Psychopharmacol, 2002. 17: 353-6.
24. Hausmann, A., et al., Nenhum benefício derivado da estimulação magnética transcraniana repetitiva na depressão: um estudo "add on" prospectivo, de centro único, randomizado, duplo-cego, controlado por simulação. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004. 75: 320-2.
25. Rybak, M., et al., Uma tentativa de aumentar a taxa e magnitude do efeito antidepressivo da estimulação magnética transcraniana. Jornal Alemão de Psiquiatria, 2005. 8: 59-65.
26. Fitzgerald, P.B., et al., A Naturalistic Study of the Use of Transcranial Magnetic Stimulation in the Treatment of Depressive Relapse. Aust N Z J Psychiatry, 2006. no prelo.
27. Dannon, P.N., et al., Resultados de três e seis meses após cursos de ECT ou rTMS em uma população de indivíduos gravemente deprimidos - relatório preliminar. Biol Psychiatry, 2002. 51: 687-90.
28. Holtzheimer, P.E., 3rd, et al., A duração mais curta do episódio depressivo pode prever a resposta à estimulação magnética transcraniana repetitiva. Ansiedade Depressiva, 2004. 19: 24-30.
29. Nahas, Z., et al., Segurança e benefícios da estimulação magnética transcraniana pré-frontal ajustada à distância em pacientes deprimidos de 55 a 75 anos de idade: um estudo piloto. Ansiedade Depressiva, 2004. 19: 249-56.
30. Fitzgerald, P.B., et al., A aplicação da estimulação magnética transcraniana na pesquisa em psiquiatria e neurociências. Acta Psychiatr Scand, 2002. 105: 324-40.
31. Fava, M., Diagnóstico e definição de depressão resistente ao tratamento. Psiquiatria Biol, 2003. 53: 649-59.
32. Khan, A., et al., Gravidade da depressão e resposta a antidepressivos e placebo: uma análise do banco de dados da Food and Drug Administration. J Clin Psychopharmacol, 2002. 22: 40-5.
33. Hadzi-Pavlovic, D., et al., Confiabilidade entre avaliadores de um índice refinado de melancolia: o sistema CORE. J Distúrbio Afetivo, 1993. 27: 155-62.
34. Parker, G., et al., O desenvolvimento de uma medida refinada de parentalidade disfuncional e avaliação de sua relevância em pacientes com transtornos afetivos. Psychol Med, 1997. 27: 1193-203.
35. Huprich, S.K., et al., O Inventário de Transtorno de Personalidade Depressiva: um exame inicial de suas propriedades psicométricas. J Clin Psychol, 1996. 52: 153-9.
36. Costello, C.G., et al., Escalas para medir depressão e ansiedade. J Psychol, 1967. 66: 303-13.
37. Herwig, U., et al., Estimulação magnética transcraniana em estudos de terapia: exame da confiabilidade do posicionamento "padrão" da bobina por neuronavegação. Psiquiatria Biológica, 2001. 50: 58-61.
38. Nahas, Z., et al., Efeitos cerebrais do TMS entregues no córtex pré-frontal em adultos deprimidos: papel da frequência de estimulação e distância bobina-córtex. J Neuropsiquiatria Clin Neurosci, 2001. 13: 459-70.