rTMS w leczeniu depresji afektywnej dwubiegunowej

Choroba afektywna dwubiegunowa jest poważną chorobą psychiczną ze znaczną śmiertelnością i chorobowością [1]. Niektóre szacunki częstości występowania w populacjach zachodnich sięgają nawet 6,4% [2]. Depresyjny aspekt choroby afektywnej dwubiegunowej jest często pomijany, być może ze względu na jej mniej dramatyczny charakter, pomimo znaczącego wpływu na życie osób na nią cierpiących [3]. Depresja dwubiegunowa wiąże się z dwudziestokrotnie większym ryzykiem samobójstwa [4] i zazwyczaj trwa od trzech do pięciu razy dłużej niż epizod maniakalny lub hipomaniakalny [5, 6].

Mimo to przeprowadzono stosunkowo niewiele badań nad leczeniem depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, a wytyczne oparto głównie na ocenie ekspertów, a nie na badaniach z randomizacją i grupą kontrolną [7]. Leczeniem pierwszego rzutu zazwyczaj jest leczenie stabilizatorem nastroju – litem, walproinianem sodu lub karbamazepiną [7]. Dodanie leku przeciwdepresyjnego, takiego jak SSRI, buproprion lub wenlafaksyna, może być wskazane, jeśli depresja utrzymuje się, chociaż istnieje możliwość wywołania szybkich cykli i epizodów maniakalnych lub maniakalnych. Można również rozważyć środki alternatywne, takie jak lamotrygina i atypowe leki przeciwpsychotyczne [7]. Istnieje jednak niewiele mocnych dowodów w tej dziedzinie, a brak kontrolowanych badań w leczeniu depresji dwubiegunowej został opisany przez Thase w 2005 roku [7] jako „wstyd dla pola”. Oprócz tego braku dowodów na skuteczność jasne jest, że znaczna część pacjentów z depresją dwubiegunową nie reaguje na szereg powszechnie stosowanych terapii, w tym kombinacje leków [8]. Oczywiste jest, że faza depresyjna choroby afektywnej dwubiegunowej jest ważnym problemem klinicznym i takim, w którym istnieje znaczna potrzeba opracowania nowych metod leczenia.

rTMS jest techniką opracowaną po raz pierwszy w połowie lat 80-tych, która polega na wykorzystaniu zmiennego w czasie pola magnetycznego do stymulacji aktywności mózgu. Ogólnie stwierdzono, że metody rTMS są dobrze tolerowane, bezpieczne i pozbawione powikłań, takich jak stosowanie środka znieczulającego, które są wymagane przy bardziej inwazyjnych formach stymulacji mózgu, takich jak terapia elektrowstrząsami.

Zdolność rTMS do wpływania na nastrój została po raz pierwszy zauważona u zdrowych osób kontrolnych pod koniec lat 80-tych. Badania nad ogniskową stymulacją grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC) w depresji pojawiły się po raz pierwszy w połowie lat 90. [9-11]. Badania te dały obiecujące wyniki w zmniejszeniu nasilenia depresji po stymulacji lewej kory przedczołowej (PFC). Od tego czasu przeprowadzono znaczną liczbę prób lewego DLPFC rTMS. Większość z tych badań wykorzystywała częstotliwość stymulacji 5-20 Hz. Większość z nich była przeważnie mała i trwała krótko (tj. 10 zabiegów) (publikacja CIA 11). Byli również zdezorientowani obawami dotyczącymi wyboru rodzaju pozorowanej stymulacji [12] i różnic w dostarczanej „dawce” stymulacji. W badaniach o najsilniejszych efektach klinicznych stosowano większą liczbę impulsów na pacjenta i wyższe poziomy intensywności stymulacji, co sugeruje zależność dawka-odpowiedź (publikacja CIA 2,11). Skupili się prawie wyłącznie na leczeniu pacjentów z dużą depresją jednobiegunową, chociaż niektóre z tych badań obejmowały podgrupę pacjentów z BPAD-DP.

Przeprowadzono co najmniej 6 metaanaliz dotyczących przeciwdepresyjnego działania lewego PFC rTMS. Wszyscy z wyjątkiem jednego wykazali większe działanie przeciwdepresyjne 2-tygodniowego HFL-TMS w porównaniu z pozorowanym; obejmowały one analizę 6 raportów [13], 12 badań [14], 16 badań [15], 10 badań [16] oraz przegląd Cochrane dotyczący 14 [17]. Pojedyncze negatywne badanie obejmowało tylko 6 raportów z 91 osobami i jako takie miało mniejszą moc niż większość innych metaanaliz. W większych badaniach Holtzheimer i wsp. podali średnią ważoną wielkość efektu 0,81 [14], Burt i wsp. wielkość efektu 0,67 [15], a Kozel i wsp. wielkość efektu 0,53 [16]. Są to skutki umiarkowane do dużych. Jednak badania wielokrotnie donoszą, że ogólne zaobserwowane wyniki kliniczne nie były tak imponujące. Na przykład średnia ogólna poprawa tylko o 23,8% w przypadku HAMD w zaślepionych badaniach przeanalizowanych w [14] w porównaniu z 7,3% w grupie pozorowanej.

Próbując zająć się kwestią definitywnego ustalenia skuteczności rTMS w depresji, niedawno zakończono duże międzynarodowe badanie. Przeprowadzone przez prywatnego producenta TMS (Neuronetics Pty Ltd), obejmowało randomizowaną próbę HFL-TMS (10 Hz) w porównaniu z placebo przez okres do 9 tygodni leczenia. Wyniki tego badania wskazują na statystycznie wyższość leczenia aktywnego nad pozorowanym rTMS [18]. Obecnie wyniki tego badania są wykorzystywane do wsparcia wniosku FDA dotyczącego urządzenia Neuronetics do leczenia depresji (M Demitrack, komunikacja osobista).

Oprócz pozorowanych badań kontrolowanych przeprowadzono również serię badań porównujących HFL-TMS z EW [19-22]. Co zachęcające, nie donieśli oni o żadnych różnicach we wskaźnikach odpowiedzi między EW a HFL-TMS, z wyjątkiem jednego badania obejmującego pacjentów z psychozą (wykazującego większe korzyści z EW w grupie psychotycznej [22]) oraz drugiego badania, w którym ostatnio odnotowano lepsze odpowiedzi po obustronnej lub jednostronnej EW o nieograniczonym czasie trwania leczenia w porównaniu do ustalonego przebiegu 3 tygodni jednostronnej lewej PFC rTMS [23]. Jednak niektóre z tych badań niekoniecznie miały wystarczającą moc, aby wykryć subtelne różnice między grupami.

Niedawno kilka alternatywnych paradygmatów rTMS okazało się obiecujących. Wiadomo, że rTMS o niskiej częstotliwości zastosowany do prawego PFC (LFR-TMS), w przeciwieństwie do rTMS o wysokiej częstotliwości, zmniejsza miejscową pobudliwość korową [24]. We wstępnej próbie LFR-TMS ustalono jego skuteczność w próbie pacjentów nieopornych na leczenie [25]. Finansowane z poprzedniego grantu NHMRC przeprowadziliśmy badania potwierdzające skuteczność LFR-TMS w porównaniu z HFL-TMS i placebo (CIA 15):

Poprzednie badanie 1:

W tym badaniu 60 pacjentów przydzielono losowo do grupy HFL-TMS lub LFR-TMS lub do grupy pozorowanej stymulacji (n=20 w każdej grupie). Wszyscy mieli depresję oporną na leczenie (TRD) i nie powiodło im się wiele prób leków przeciwdepresyjnych (średnia liczba = 5,7 ± 3,4). Nie było wyjściowych różnic klinicznych ani demograficznych między trzema grupami. W fazie podwójnie ślepej próby wyraźnie zaobserwowano działanie przeciwdepresyjne obu aktywnych grup, które było lepsze niż odpowiedź na pozorowaną stymulację. Nastąpiła ciągła poprawa w obu aktywnych grupach w ciągu 4 tygodni badania: dla całej grupy, po 4 tygodniach leczenia, średnia procentowa zmiana wyniku MADRS w stosunku do wartości początkowej wyniosła 48,0 ± 17,9% (zakres 15,1 - 87,5%) . Wyniki te wykazały, że zarówno HFL-TMS, jak i LFR-TMS mają znaczną skuteczność terapeutyczną, a silna odpowiedź kliniczna wydaje się wymagać co najmniej 20 sesji leczenia z zastosowanymi parametrami. Jednak tylko subpopulacja pacjentów odpowiedziała na leczenie.

Równoważność HFL-TMS i LFR-TMS wykazano również w nowszym badaniu [26].

Poprzednie badanie 2:

Przeprowadziliśmy również badanie skuteczności klinicznej LFR-TMS na dużą skalę, porównując stymulację 1 Hz i 2 Hz z prawym PFC (CIA 47). Badanie to obejmowało randomizację 130 pacjentów z ciężką depresją oporną na leczenie w celu otrzymania właściwej stymulacji PFC w jednym dziennym 15-minutowym pociągu o częstotliwości 1 lub 2 Hz. Badano stymulację o częstotliwości 2 Hz jako potencjalny sposób podwojenia liczby zastosowanych bodźców w identycznym czasie leczenia (w celu zwiększenia dawki leczniczej i potencjalnego wzmocnienia odpowiedzi na leczenie). Odpowiedź na leczenie była taka sama w obu grupach (62,3 ± 24,0% zmiana w grupie 1 Hz, 64,7 ± 21,0% zmiana w grupie 2 Hz w ciągu 4 tygodni) bez różnic w odpowiedzi. Nie potwierdza to zastąpienia częstotliwości 2 Hz jako optymalnego warunku dla LFR-TMS.

Innym alternatywnym paradygmatem jest sekwencyjny obustronny rTMS (SBrTMS), zastosowanie HFL-TMS i LFR-TMS, jeden po drugim, podczas tych samych sesji terapeutycznych. Niedawno zakończyliśmy pierwsze duże badanie tej techniki i pierwsze, w którym przedłużono leczenie poza 10 dni (CIA 33):

Poprzednie badanie 3. W przeprowadzonym badaniu połączyliśmy sekwencyjnie HFL-TMS i LFR-TMS w każdej sesji terapeutycznej w badaniu porównującym stymulację aktywną i pozorowaną (n=50, 25 na grupę). Co ważne, leczenie trwało do 6 tygodni, dłużej niż jakiekolwiek wcześniej opublikowane badanie rTMS. W tym badaniu była wyraźnie wyraźna korzyść ze stymulacji aktywnej nad pozorowaną. Istniała znacząca różnica między grupami po 2 tygodniach (F(1,25)=25,5, p<0,001), która pozostała istotna we wszystkich innych punktach czasowych próby (F(5,44)=3,9, p=0,005). Pacjenci nadal reagowali na leczenie przez 6 tygodni aktywnego leczenia.

Co najważniejsze, do końca badania 13 z 25 pacjentów w grupie aktywnej (>50%) i tylko 2 w grupie pozorowanej spełniło kryteria odpowiedzi na HAMD. Kryteria remisji klinicznej spełniło 9 pacjentów z grupy aktywnej (36%) i żaden z pacjentów z grupy pozorowanej. Kolejne 45% pacjentów z grupy pozorowanej, którzy przeszli do aktywnego leczenia pod koniec badania, odpowiedziało w sposób spełniający kryteria odpowiedzi (33% kryteriów remisji).

rTMS w chorobie afektywnej dwubiegunowej - faza depresyjna Przeprowadzono znacznie mniej badań oceniających wpływ rTMS na BPAD. Spośród nich niewielka liczba skupiła się na leczeniu manii za pomocą stymulacji o wysokiej częstotliwości stosowanej do prawego DLPFC. Wstępne otwarte badania tej techniki wydawały się obiecujące, chociaż opublikowano również wyniki negatywne [27] i istnieje potrzeba ostatecznego badania merytorycznego.

Jeszcze mniej badań skupiało się konkretnie na leczeniu BPAD-DP. W pierwszym z nich Dolberg i wsp. losowo przydzielili 20 pacjentów do HFL-TMS lub placebo [28]. Niestety opublikowany krótki raport zawiera niewiele szczegółów eksperymentalnych, ale po 2 tygodniach leczenia grupa aktywna radziła sobie lepiej niż grupa pozorowana. W przeciwieństwie do tego, w jedynym innym randomizowanym badaniu Nahas i wsp. nie stwierdzili różnicy w odpowiedzi między aktywną HFL-TMS a pozorowaną w badaniu 23 pacjentów [29]. W tym badaniu odsetek odpowiedzi wyniósł 36% w grupie aktywnej i 33% w grupie pozorowanej. Autorzy kwestionowali, czy rodzaj pozorowanej cewki, której użyli, był rzeczywiście częściowo „aktywny” ze względu na stopień stymulacji mózgu wytwarzany przy zastosowanej orientacji cewki. Ta sama grupa obserwowała 7 pacjentów, którzy odpowiedzieli na aktywny rTMS w ciągu 12 miesięcy, zapewniając cotygodniową konserwację rTMS [30]. Wydaje się, że leczenie podtrzymujące przynosi pewien stopień korzyści, chociaż trudno było to określić ilościowo ze względu na otwarty charakter obserwacji.

Jedynym innym źródłem informacji o przydatności rTMS w BPAD-DP jest opis odpowiedzi tych pacjentów w badaniach ogólnych z próbami mieszanymi. Niestety, niektóre z większych badań, w tym badanie Neuronetics opisane powyżej [18], wykluczyło pacjentów z BPAD, a większość badań innych niż nasze obejmowała zbyt małe próby, aby umożliwić wyodrębnienie znaczących danych w podgrupach. W badaniach, które przeprowadziliśmy, z których żadne nie miało na celu bezpośredniego zbadania odpowiedzi rTMS w BPAD, do tej pory leczono łącznie 50 BPAD-DP. Zostały one potraktowane w 5 oddzielnych badaniach. W większości z tych badań liczba badanych jest zbyt ograniczona, aby wyciągnąć jakiekolwiek użyteczne wnioski. Jednak łącznie 21 pacjentów z BPAD-DP otrzymało LFR-TMS w opisanej powyżej próbie skuteczności klinicznej przez okres 4 tygodni (badanie 2). W tej grupie wystąpiło istotne zmniejszenie wyników w Skali Depresji Hamiltona (HAMD) między wartością wyjściową a tygodniem 2. (wartość wyjściowa = 21,6 ±5,7, tydzień 2 = 12,0 ± p<0,001) oraz między wartością początkową a tygodniem 4 (wartość wyjściowa = 21,6 ±5,7, tydzień 4 = 9,7 ±6,3, p<0,001). Co ciekawe, biorąc pod uwagę, że jest to pierwsza opublikowana próbka z czasem trwania leczenia dłuższym niż 2 tygodnie, grupa wykazała znaczące zmniejszenie wyników HAMD między 2 a 4 tygodniem (p<0,05) wskazując na korzyść dłuższego okresu leczenia. 15 (71%) z tych pacjentów spełniło kryteria odpowiedzi (>50% redukcja punktacji HAMD do końca badania).

Chociaż badanie to nie obejmowało pozorowanej grupy kontrolnej, zdecydowanie sugeruje, że prawostronny rTMS o niskiej częstotliwości ma potencjał terapeutyczny w BPAD-DP, co uzasadnia przeprowadzenie ostatecznego randomizowanego kontrolowanego badania. Pomimo szeroko rozpowszechnionej komunikacji w międzynarodowej społeczności badawczej rTMS (CIA w ramach tego grantu jest członkiem komitetu Międzynarodowego Towarzystwa Przezczaszkowej Stymulacji Magnetycznej), nie jesteśmy świadomi żadnego dużego badania badającego zastosowanie rTMS w BPAD-DP, które zostało zakończone i nieopublikowane lub w trakcie. Ponadto nie są nam znane żadne aktualne ani wcześniejsze badania badające rolę LFR-TMS w tym stanie.

INNE LUKI W LITERATURZE Bez wątpienia BPAD jest chorobą nawracającą i nie ma konkretnych danych na temat wpływu rTMS na długoterminowe wyniki. Długoterminowe dane kontrolne dotyczące leczenia rTMS są ogólnie bardzo ograniczone. W jednym badaniu odnotowano podobne wskaźniki nawrotów po 6 miesiącach po leczeniu rTMS i EW [31], ale uwzględniono wynik tylko w ograniczonej grupie pacjentów (n = 21 w grupie rTMS). Niepublikowane dane z badania Neuronetics (CIA 52) sugerują, że wskaźniki nawrotów po rTMS są podobne lub niższe niż obserwowane we wcześniej opublikowanych dużych badaniach EW (M Demitrack, komunikacja osobista). Zgłosiliśmy nawrót i ponowne leczenie w średnim czasie 9 miesięcy po ostrym leczeniu, ale ta próbka nie była kompleksowo obserwowana między końcem ostrego leczenia a nawrotem (CIA 36). Naszym celem będzie znaczący wkład w zrozumienie wyników leczenia poprzez włączenie do tego badania ustrukturyzowanych ocen z 12-miesięcznego okresu obserwacji.

Hipotezy / pytania badawcze

Hipotezy pierwotne

1. Leczenie lewostronnym rTMS o wysokiej częstotliwości spowoduje większą redukcję wyników HAMD niż pozorowany rTMS.
2. Leczenie prawostronnym rTMS o niskiej częstotliwości spowoduje większą redukcję wyników HAMD niż pozorowany rTMS.

Hipotezy drugorzędne 3. Ponad 50% osób reagujących na leczenie rTMS będzie nadal odczuwać korzyści kliniczne z rTMS, co jest indeksowane przez wyniki HAMD pozostające w granicach 25% wyniku HAMD osiągniętego pod koniec ostrej fazy leczenia w ciągu 6 miesięcy po pilna obserwacja leczenia.

4. Leczenie lewostronnym rTMS o wysokiej częstotliwości i prawostronnym rTMS o niskiej częstotliwości będzie dobrze tolerowane, co oceniono na podstawie wskaźnika retencji w leczeniu powyżej 90%.

Metodologia, w tym projekt projektu i sekwencja procedur

Projekt eksperymentu Badanie zostało zaprojektowane tak, aby umożliwić raportowanie wyników w sposób zgodny z międzynarodowymi wytycznymi CONSORT.

Badanie obejmie 4-tygodniowe (20 sesji) randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą z 3 ramionami leczenia, prowadzone w dwóch ośrodkach (Alfred Psychiatry Research Center w Melbourne oraz Centre for Addiction and Mental Health, Department of Psychiatry, University of Toronto) , Toronto, Ontario, Kanada).

Randomizacja nastąpi poprzez wygenerowanie komputerowej sekwencji numerów z podziałem na miejsca i diagnozą choroby afektywnej dwubiegunowej I lub dwubiegunowej II. Pacjenci zostaną przydzieleni losowo bezpośrednio przed rozpoczęciem pierwszej sesji leczenia, po pomiarze obustronnych spoczynkowych progów ruchowych za pomocą standardowych środków (CIA 2).

Główna faza badania (faza 1) będzie obejmowała 4-tygodniowe randomizowane badanie kontrolowane prowadzone w warunkach ścisłej podwójnie ślepej próby. Wierność procesu zaślepiania zostanie oceniona pod koniec tego okresu z udziałem pacjentów i oceniających.

Faza 2 obejmie zapewnienie otwartego leczenia LFR-TMS pacjentom, którzy otrzymali leczenie pozorowane i chcą otrzymać „aktywny” rTMS.

Osoby reagujące na aktywne leczenie z fazy 1 lub 2 przejdą do fazy 3, 6-miesięcznego okresu obserwacji, w którym uczestnicy zostaną ponownie ocenieni po 2 tygodniach, 1, 3 i 6 miesiącach.

Przedmioty

Wielkość próby Naszym celem jest rekrutacja 40 pacjentów do każdej grupy (łącznie n=120). Obliczenia wielkości próby do badania przeprowadzono na podstawie odchylenia standardowego wewnątrz grupy wynoszącego 7 (była to górna granica odchylenia standardowego dla wyników HAMD pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową w danych z badania prawostronnego rTMS o niskiej częstotliwości przedstawionych powyżej) oraz między różnicą między grupami 5,0 punktów (zmiana w 2 aktywnych grupach po 12 osób (w oparciu o powyższe dane dotyczące zmian z 4 tygodni) i zmiana o 7 w grupie pozorowanej, pozwalająca na istotną odpowiedź placebo). Przy alfa 0,05 badanie będzie miało moc 0,91, aby wykryć różnicę w wynikach końcowych między 3 grupami (obliczenia w PASS 8.0).

Pomiary kliniczne Zmienne demograficzne i potencjalne współzmienne będą rejestrowane na początku badania po przeprowadzeniu wywiadu klinicznego. Obejmują one czas trwania obecnego epizodu, lata od pierwszego rozpoznania, liczbę poprzednich epizodów, rodzaj i dawkę obecnego i wcześniejszego leczenia oraz wywiad rodzinny w zakresie zaburzeń nastroju.

Pomiary kliniczne zostaną przeprowadzone podczas randomizacji, po 2 i 4 tygodniach, a także podczas ocen kontrolnych. Przeszkolony oceniający, który jest ślepy na rodzaj leczenia, zastosuje wszystkie środki. Osoby oceniające będą musiały zachować >90% wiarygodności w podstawowych ocenach wyników w ocenach z 6 miesięcznymi ocenami opartymi na wywiadach nagranych na wideo.

Podstawową zmienną wynikową będą wyniki w 17-itemowej Skali Oceny Depresji Hamiltona (HAMD) [33]. Dodatkowo wykorzystamy Inwentarz Symptomatologii Depresyjnej (IDS) – wersja dla klinicysty i wersja dla pacjenta [34]. Ponadto ocenimy pacjentów w skali Young Mania Rating Scale (YMRS), aby ocenić możliwość pojawienia się objawów maniakalnych [35].

Oceny dokonane na początku badania w celu zbadania potencjalnych predyktorów odpowiedzi klinicznej będą obejmować ocenę melancholii CORE [36], miarę stylów rodzicielskich [37], inwentarz osobowości depresyjnej [38] oraz miarę lęku jako cechy Costello i Comreya [39].

Aby ocenić możliwość, że leczenie rTMS może spowodować poznawcze skutki uboczne, ocenimy funkcje poznawcze na początku i na końcu 4-tygodniowego leczenia za pomocą następujących testów. Mogą również dostarczyć dowodów na poprawę funkcjonowania wykonawczego / czołowego uzyskanego w wyniku leczenia: Kwestionariusz pamięci osobistej, Test projektu blokowego, Werbalne przywoływanie sparowanych partnerów i rozpoznawanie, Wizualni sparowani współpracownicy, Rozpiętość cyfr (WAIS), Prosty i złożony czas reakcji, Test stukania palcami , Płynność słowna, tworzenie szlaków A&B.

Leczenie TMS TMS będzie podawany za pomocą stymulatorów magnetycznych Medtronic Magpro30 przy użyciu 70 mm figury 8 cewek. Przed rozpoczęciem leczenia TMS, pojedynczy impuls TMS zostanie wykorzystany do pomiaru spoczynkowych progów motorycznych (RMT) dla mięśnia odwodziciela krótkiego kciuka (APB) obustronnie u wszystkich pacjentów przy użyciu standardowych opublikowanych metod (CIA 2).

Parametry stymulacji rTMS będą podawane codziennie przez 5 dni w tygodniu dla wszystkich badanych: Po lewej: 10 Hz, 110% RMT, 40 pociągów, czas trwania 5 sekund, 25-sekundowa przerwa między pociągami (tj. 2000 impulsów) Po prawej: 1 Hz, 110% RMT, 1 ciąg 1200 impulsów Pozorowana: Pacjenci pozorowani będą sukcesywnie losowo przydzielani do pozorowanej stymulacji po lewej lub prawej stronie przy tych samych parametrach stymulacji, ale przy użyciu pozorowanej cewki.

Sesje zostały dopasowane do czasu trwania leczenia. Opuszczone sesje zostaną „odrobione” poprzez przedłużenie czasu trwania leczenia, ale dozwolona będzie tylko jedna opuszczona sesja w tygodniu.

Dwa aktywne warunki zostały dopasowane pod kątem przybliżonego czasu trwania leczenia, a nie liczby tętna, zgodnie z wcześniejszymi badaniami (CIA 15). Dopasowanie liczby tętna spowodowałoby albo lewy schemat leczenia ze znacznie mniejszą liczbą tętna, niż wydaje się to skuteczne w innych badaniach, albo nadmiernie długi prawy schemat leczenia.

Lokalizacja stymulacji Nastąpi to po niewielkiej modyfikacji standardowych procedur. Po pierwsze, miejsce optymalnej aktywacji mięśnia odwodziciela krótkiego kciuka w przeciwnej ręce zostanie zlokalizowane podczas stymulacji odpowiedniego obszaru kory ruchowej z intensywnością nadprogową. Ta strona zostanie zaznaczona na skórze głowy. Następnie zmierzymy 6 cm z przodu na powierzchni skóry głowy i zaznaczymy to tuszem. Ten punkt zostanie następnie wykorzystany jako miejsce stymulacji. Większość badań rTMS mierzyła 5 cm do przodu. Wykazano jednak, że skutkuje to konsekwentnie lokalizacją za grzbietowo-boczną PFC [40]. Opisany tutaj pomiar powinien skutkować bardziej spójnym leczeniem grzbietowo-bocznej PFC, ale nadal zapewniać znaczne nakładanie się stymulacji z ustalonym miejscem „5 cm”.

Skanowanie MRI Każdy pacjent zostanie poddany trójwymiarowemu, zorientowanemu strzałkowo, strukturalnemu rezonansowi magnetycznemu T1 ważonemu na skanerze MRI 1,5 Tesli w szpitalu Alfred lub Toronto Western Hospital (128 przekrojów). Analiza odległości skóry głowy od kory w korze przedczołowej oraz w miejscu stymulacji zostanie przeprowadzona z wykorzystaniem wcześniej opublikowanych metod [41] przez pracownika naukowego po doktoracie z dużym doświadczeniem w analizie neuroobrazowania strukturalnego z wykorzystaniem pakietu oprogramowania ANALYZE. Podczas skanowania miejsce kory ruchowej i miejsce stymulacji zostaną zaznaczone na skórze głowy za pomocą 2 kapsułek witaminy E. Umożliwi to również analizę post hoc naszego rzeczywistego miejsca stymulacji w porównaniu z korowymi punktami orientacyjnymi DLPFC.

Elektroencefalografia (EEG) EEG przed leczeniem posłuży do zbadania średniej bezwzględnej mocy spektralnej w 5 pasmach częstotliwości. Średnia moc bezwzględna (w mikrowoltach na herc do kwadratu) zostanie następnie obliczona w następujących 5 pasmach częstotliwości: delta (0,5-3,5 Hz), theta (3,5-7,5 Hz); alfa (7,5-12,5 Hz); beta 1 (12,5-20,5 Hz) i beta 2 (20,5-32,5 Hz). Aktywacja EEG / moc widmowa zostaną ocenione w spoczynku (oczy otwarte i zamknięte) oraz podczas zaangażowania poznawczego w kilka zadań.

Jednoczesne leczenie

Leki będą kontynuowane podczas rTMS, jeśli zostanie to uznane za bezpieczne. Pacjenci zostaną włączeni do badania tylko wtedy, gdy nie było zwiększenia dawki w ciągu 4 tygodni poprzedzających randomizację i nie nastąpiła istotna poprawa (>15% zmiana) w zakresie depresji w ciągu jednego tygodnia między badaniem przesiewowym a pierwszą wizytą oceniającą badanie (na podstawie HAMD oceny podczas tych dwóch wizyt). Rozpoczęcie jakiegokolwiek nowego leku psychotropowego nie będzie dozwolone na 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania i podczas okresu badania. Kontynuacja leczenia lekami przeciwdepresyjnymi/stabilizującymi nastrój umieszcza badanie w realistycznych ramach klinicznych. Zminimalizujemy zakłócające działanie leków poprzez:

1. Upewnienie się, że pacjenci są stabilni (stała dawka i brak poprawy) przed wejściem.
2. Kontrolowanie stanu leków we wtórnych analizach statystycznych. Ten sposób radzenia sobie z efektami leków okazał się całkiem zadowalający w naszych poprzednich badaniach (CIA 15, 33) i nie zakłócał efektów leczenia.

Analiza statystyczna Analiza pierwotna zostanie przeprowadzona na HAMD, a analiza wtórna na wynikach IDS od wartości początkowej do tygodnia 4 przy użyciu metody „przeniesienia ostatniej obserwacji” w przypadku osób, które przedwcześnie zakończyły badanie. Testy ANOVA i 2 testy zostaną wykorzystane do zbadania różnic między cechami demograficznymi i klinicznymi między grupami dla zmiennych ciągłych i kategorycznych po przetestowaniu normalności danych. Ogólne modele liniowe z powtarzanymi pomiarami zostaną obliczone w celu wyszukania różnic w wynikach grup w punktach czasowych badania (linia bazowa, tydzień 2, tydzień 4) z grupą jako zmienną między podmiotami. Równoczesne stosowanie leków przeciwdepresyjnych zostanie uwzględnione w analizie wtórnej jako współzmienna.

Analiza fazy kontrolnej pozwoli opisowo porównać liczbę pacjentów, którzy nadal zgłaszają objawy depresyjne poniżej progu HAMD dla odpowiedzi klinicznej.

1. Fitzgerald, P.B., Czy nadszedł czas, aby wprowadzić powtarzalną przezczaszkową stymulację magnetyczną do standardowej praktyki klinicznej w leczeniu zaburzeń depresyjnych? Aust NZ J Psychiatria, 2003. 37: 5-11.
2. Fitzgerald, P.B. i in., Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna w leczeniu depresji: podwójnie ślepa próba kontrolowana placebo. Archives of General Psychiatry, 2003. 60: 1002-8.
3. Fitzgerald, P.B. i in., Randomizowana, kontrolowana próba sekwencyjnej dwustronnej powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej w leczeniu depresji odpornej na leczenie. American Journal of Psychiatry, 2006. 163: 88-94.
4. Loo, C.K. i in., Przegląd skuteczności leczenia depresji przezczaszkową stymulacją magnetyczną (TMS) oraz obecnych i przyszłych strategii optymalizacji skuteczności. J Zaburzenia afektywne, 2005. 88: 255-67.
5. George, MS i wsp., Codzienna powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS) poprawia nastrój w depresji. Neuroreport, 1995. 6: 1853-6.
6. George, MS i in., Poprawa nastroju po codziennej powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej lewego przedczoła u pacjentów z depresją: kontrolowana placebo próba krzyżowa. Am J Psychiatria, 1997. 154: 1752-6.
7. Pascual-Leone, A. i wsp., Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna o szybkim tempie lewej grzbietowo-bocznej kory przedczołowej w depresji lekoopornej. Lancet, 1996. 348: 233-7.
8. Lisanby, SH i in., Sham TMS: pomiar wewnątrzmózgowy indukowanego pola elektrycznego i indukcji motorycznych potencjałów wywołanych. Biol Psychiatria, 2001. 49: 460-3.
9. McNamara, B. i in., Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna w leczeniu depresji i innych zaburzeń psychicznych. Psychol Med, 2001. 31: 1141-6.
10. Holtzheimer, PE, 3rd i in., Metaanaliza powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej w leczeniu depresji. Biuletyn psychofarmakologiczny, 2001. 35: 149-69.
11. Burt, T. i in., Neuropsychiatryczne zastosowania przezczaszkowej stymulacji magnetycznej: metaanaliza. International Journal of Neuropsychopharmacology, 2002. 5: 73-103.
12. Kozel, A. i in., Metaanaliza powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej lewej przedczołowej (rTMS) w leczeniu depresji. Dziennik praktyki klinicznej, 2002. 8: 270-5.
13. Martin, J.L. i in., Powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna w leczeniu depresji. Przegląd systematyczny i metaanaliza. Br J Psychiatria, 2003. 182: 480-91.
14. Pridmore, S. i in., Porównanie nieograniczonej liczby szybkich przezczaszkowych stymulacji magnetycznych (rTMS) i sesji terapeutycznych EW w dużym epizodzie depresyjnym. Int J Neuropsychopharmacol, 2000. 3: 129-34.
15. Janicak, PG i in., Powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna a terapia elektrowstrząsowa w przypadku dużej depresji: wstępne wyniki randomizowanego badania. Psychiatria biologiczna, 2002. 51: 659-67.
16. Grunhaus, L. i wsp., Powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna jest tak samo skuteczna jak terapia elektrowstrząsami w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego bez urojeń: badanie otwarte. Psychiatria biologiczna, 2000. 47: 314-24.
17. Grunhaus, L. i in., Wpływ przezczaszkowej stymulacji magnetycznej na ciężką depresję. Podobieństwa z ECT. Psychiatria biologiczna, 1998. 43: 76S.
18. Chen, R. i in., Depresja pobudliwości kory ruchowej przez przezczaszkową stymulację magnetyczną o niskiej częstotliwości. Neurologia, 1997. 48: 1398-403.
19. Klein, E. i in., Skuteczność terapeutyczna prawej przedczołowej, powolnej, powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej w dużej depresji: podwójnie ślepa, kontrolowana próba. Archives of General Psychiatry, 1999. 56: 315-20.
20. Isenberg, K. i in., Stymulacja prawej kory czołowej rTMS o niskiej częstotliwości jest tak samo skuteczna jak stymulacja lewej kory czołowej rTMS o wysokiej częstotliwości u pacjentów z depresją oporną na leczenie i bez leków przeciwdepresyjnych. Ann Clin Psychiatria, 2005. 17: 153-9.
21. Loo, CK i in., Podwójnie ślepe kontrolowane badanie obustronnej przedczołowej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej w leczeniu opornej dużej depresji. Psychol Med, 2003. 33:33-40.
22. Cohen, CI i in., Skuteczność i bezpieczeństwo obustronnego rTMS w depresji lekoopornej. Psychiatria J Clin, 2003. 64: 613-4.
23. Conca, A. i in., Łączenie wysokich i niskich częstotliwości w leczeniu przeciwdepresyjnym rTMS: wstępne wyniki. Hum Psychopharmacol, 2002. 17: 353-6.
24. Hausmann, A. i wsp., Brak korzyści z powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej w depresji: prospektywna, jednoośrodkowa, randomizowana, podwójnie ślepa, kontrolowana pozorowana próba „dodatkowa”. J Neurol Neurosurg Psychiatria, 2004. 75: 320-2.
25. Rybak, M. i in., Próba zwiększenia szybkości i wielkości efektu przeciwdepresyjnego przezczaszkowej stymulacji magnetycznej. Niemiecki Dziennik Psychiatryczny, 2005. 8: 59-65.
26. Fitzgerald, P.B. i in., Naturalistyczne badanie zastosowania przezczaszkowej stymulacji magnetycznej w leczeniu nawrotów depresji. Aust NZ J Psychiatry, 2006. w druku.
27. Dannon, P.N. i in., Trzy i sześciomiesięczne wyniki po kursach EW lub rTMS w populacji osób z ciężką depresją - raport wstępny. Biol Psychiatria, 2002. 51: 687-90.
28. Holtzheimer, PE, 3rd i in., Krótszy czas trwania epizodu depresyjnego może przewidywać odpowiedź na powtarzalną przezczaszkową stymulację magnetyczną. Depresja lęku, 2004. 19:24-30.
29. Nahas, Z. i in., Bezpieczeństwo i korzyści z przezczaszkowej stymulacji magnetycznej przedczołowej z regulacją odległości u pacjentów z depresją w wieku 55-75 lat: badanie pilotażowe. Depresja lęku, 2004. 19: 249-56.
30. Fitzgerald, P.B. i in., Zastosowanie przezczaszkowej stymulacji magnetycznej w badaniach psychiatrii i neuronauki. Acta Psychiatr Scand, 2002. 105: 324-40.
31. Fava, M., Diagnoza i definicja depresji lekoopornej. Biol Psychiatria, 2003. 53: 649-59.
32. Khan, A. i in., Nasilenie depresji i odpowiedź na leki przeciwdepresyjne i placebo: analiza bazy danych Food and Drug Administration. J Clin Psychopharmacol, 2002. 22:40-5.
33. Hadzi-Pavlovic, D. i in., Wiarygodność między oceniającymi udoskonalonego wskaźnika melancholii: system CORE. J Zaburzenie afektywne, 1993. 27: 155-62.
34. Parker, G. i in., Opracowanie udoskonalonej miary dysfunkcjonalnego rodzicielstwa i ocena jej znaczenia u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi. Psychol Med, 1997. 27: 1193-203.
35. Huprich, SK i in., The Depressive Personality Disorder Inventory: wstępna analiza jego właściwości psychometrycznych. J Clin Psychol, 1996. 52: 153-9.
36. Costello, C.G. i in., Skale do pomiaru depresji i lęku. J Psychol, 1967. 66: 303-13.
37. Herwig, U. i in., Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna w badaniach terapeutycznych: badanie niezawodności „standardowego” pozycjonowania cewki za pomocą neuronawigacji. Psychiatria biologiczna, 2001. 50: 58-61.
38. Nahas, Z. i wsp., Efekty mózgowe TMS dostarczane przez korę przedczołową u dorosłych z depresją: rola częstotliwości stymulacji i odległości cewki od kory mózgowej. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 2001. 13: 459-70.