rTMS nel trattamento della depressione bipolare

Il disturbo affettivo bipolare è una grave malattia mentale con mortalità e morbilità significative [1]. Alcune stime di prevalenza nelle popolazioni occidentali arrivano fino al 6,4% [2]. L'aspetto depressivo del disturbo bipolare è spesso trascurato, forse a causa della sua natura meno drammatica, nonostante il suo impatto significativo sulla vita di chi ne soffre [3]. La depressione bipolare è associata a un rischio di suicidio venti volte maggiore [4] e in genere dura da tre a cinque volte più a lungo di un episodio maniacale o ipomaniacale [5, 6].

Nonostante ciò, ci sono state indagini relativamente scarse sui trattamenti per la depressione bipolare, con linee guida basate principalmente sul giudizio di esperti piuttosto che su studi controllati randomizzati [7]. Il trattamento di prima linea prevede tipicamente il trattamento con uno stabilizzatore dell'umore - litio, valproato di sodio o carbamazepina [7]. L'aggiunta di un antidepressivo come un SSRI, buproprione o venlafaxina può essere indicata se la depressione persiste, sebbene esista la possibilità di indurre cicli rapidi e episodi maniacali o maniacali. Possono essere presi in considerazione anche agenti alternativi come lamotrigina e antipsicotici atipici [7]. Tuttavia, ci sono poche prove certe in questo settore, e la mancanza di studi controllati nel trattamento della depressione bipolare è stata descritta da Thase nel 2005 [7], come "un motivo di imbarazzo per il campo". Oltre a questa mancanza di prove di efficacia, è chiaro che una percentuale significativa di pazienti con depressione bipolare non risponde alla gamma di trattamenti comunemente usati, comprese le combinazioni di farmaci [8]. È chiaro che la fase depressiva del disturbo bipolare è un problema clinico importante e in cui vi è una notevole necessità di sviluppo di nuovi trattamenti.

rTMS è una tecnica sviluppata per la prima volta a metà degli anni '80 che prevede l'uso di un campo magnetico variabile nel tempo per stimolare l'attività cerebrale. I metodi rTMS sono stati generalmente trovati ben tollerati, sicuri e senza complicazioni come l'uso di un anestetico che sono richieste con forme più invasive di stimolazione cerebrale come la terapia elettroconvulsivante.

La capacità della rTMS di influenzare l'umore è stata notata per la prima volta nei controlli normali alla fine degli anni '80. Gli studi che utilizzano la stimolazione focale della corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) nella depressione sono apparsi per la prima volta a metà degli anni '90 [9-11]. Questi studi hanno prodotto risultati promettenti con una ridotta gravità della depressione in seguito alla stimolazione della corteccia prefrontale sinistra (PFC). Da quel momento è stato condotto un numero considerevole di studi sulla DLPFC sinistra rTMS. La maggior parte di questi studi ha utilizzato una frequenza di stimolazione di 5-20 Hz. La maggior parte di questi è stata prevalentemente di piccole dimensioni del campione e di breve durata (cioè 10 trattamenti) (CIA pub 11). Sono stati anche confusi dalle preoccupazioni sulla scelta del tipo di stimolazione fittizia [12] e sulla variazione della "dose" di stimolazione fornita. Gli studi con gli effetti clinici più robusti hanno utilizzato un numero maggiore di impulsi per soggetto e livelli di intensità di stimolazione più elevati, suggerendo una relazione dose-risposta (CIA pub 2,11). Si sono concentrati quasi esclusivamente sul trattamento di pazienti con depressione maggiore unipolare, sebbene alcuni di questi studi abbiano incluso un sottogruppo di pazienti con BPAD-DP.

Ci sono state almeno 6 meta-analisi degli effetti antidepressivi della PFC sinistra rTMS. Tutti tranne uno hanno mostrato maggiori effetti antidepressivi di 2 settimane di HFL-TMS rispetto alla simulazione; questi includevano un'analisi di 6 rapporti [13], di 12 studi [14], di 16 studi [15], di 10 studi [16] e una revisione Cochrane di 14 [17]. Il singolo studio negativo includeva solo 6 rapporti con 91 soggetti e come tale aveva meno potenza rispetto alla maggior parte delle altre meta-analisi. Degli studi più ampi, Holtzheimer et al hanno riportato una dimensione dell'effetto media ponderata di 0,81 [14], Burt et al hanno riportato una dimensione dell'effetto di 0,67 [15] e Kozel in generale una dimensione dell'effetto di 0,53 [16]. Questi sono effetti da moderati a grandi. Tuttavia, gli studi riportano ripetutamente che i risultati clinici complessivi osservati non erano così impressionanti. Ad esempio, un miglioramento complessivo medio di solo il 23,8% sull'HAMD negli studi in cieco esaminati in [14] rispetto al 7,3% nel gruppo fittizio.

Nel tentativo di affrontare la questione di stabilire definitivamente l'efficacia della rTMS nella depressione, è stato recentemente completato un ampio studio internazionale. Condotto da un produttore privato di TMS (Neuronetics Pty Ltd), questo ha comportato uno studio randomizzato di HFL-TMS (10Hz) rispetto al placebo per un massimo di 9 settimane di trattamento. I risultati di questo studio mostrano la superiorità statistica del trattamento rTMS attivo rispetto a quello fittizio [18]. Attualmente, i risultati di questo studio vengono utilizzati a sostegno di una domanda della FDA per il dispositivo Neuronetics per il trattamento della depressione (M Demitrack, comunicazione personale).

Oltre agli studi controllati simulati, ci sono stati anche una serie di studi che hanno confrontato HFL-TMS con ECT [19-22]. In modo incoraggiante, questi non hanno riportato differenze nei tassi di risposta tra ECT e HFL-TMS ad eccezione di uno studio che includeva pazienti psicotici (mostrando un maggiore beneficio con ECT nel gruppo psicotico [22]) e un secondo studio che ha recentemente riportato risposte migliori con bilaterale o unilaterale ECT di durata illimitata del trattamento rispetto a un corso fisso di 3 settimane di PFC rTMS sinistra unilaterale [23]. Tuttavia, alcuni di questi studi non hanno necessariamente avuto una potenza sufficiente per rilevare sottili differenze tra i gruppi.

Più recentemente, diversi paradigmi rTMS alternativi hanno mostrato risultati promettenti. È noto che la rTMS a bassa frequenza applicata alla PFC destra (LFR-TMS), contrariamente alla rTMS ad alta frequenza, riduce l'eccitabilità corticale locale [24]. Lo studio iniziale di LFR-TMS ha stabilito la sua efficacia in un campione di pazienti non resistenti al trattamento [25]. Finanziato da una precedente sovvenzione NHMRC, abbiamo condotto una ricerca che stabilisce l'efficacia di LFR-TMS rispetto a HFL-TMS e placebo (CIA 15):

Studio precedente 1:

In questo studio, 60 pazienti sono stati randomizzati a HFL-TMS o LFR-TMS oa una condizione di stimolazione fittizia (n=20 in ciascun gruppo). Tutti avevano una depressione resistente al trattamento (TRD) e avevano fallito diversi studi sui farmaci antidepressivi (numero medio = 5,7 ± 3,4). Non c'erano differenze cliniche o demografiche di base tra i tre gruppi. Durante la fase in doppio cieco dello studio è stato chiaramente evidenziato un effetto antidepressivo di entrambi i gruppi attivi superiore alla risposta alla stimolazione fittizia. C'è stato un continuo miglioramento in entrambi i gruppi attivi durante le 4 settimane dello studio: per il gruppo nel suo insieme, dopo le 4 settimane di trattamento la variazione percentuale media del punteggio MADRS rispetto al basale è stata di 48,0 ± 17,9% (range 15,1 - 87,5%) . Questi risultati hanno dimostrato che sia HFL-TMS che LFR-TMS hanno una sostanziale efficacia terapeutica e che una robusta risposta clinica sembrava richiedere almeno 20 sessioni di trattamento con i parametri utilizzati. Tuttavia, solo una sottopopolazione di pazienti ha risposto al trattamento.

L'equivalenza di HFL-TMS e LFR-TMS è stata dimostrata anche in uno studio più recente [26].

Studio precedente 2:

Abbiamo anche condotto uno studio di efficacia clinica su larga scala di LFR-TMS confrontando la stimolazione a 1 Hz e 2 Hz con la PFC destra (CIA 47). Questo studio ha coinvolto la randomizzazione di 130 pazienti con depressione maggiore resistente al trattamento per ricevere la giusta stimolazione PFC in un singolo treno giornaliero di 15 minuti a 1 o 2 Hz. La stimolazione a 2 Hz è stata studiata come un modo potenziale per raddoppiare il numero di stimoli applicati entro lo stesso tempo di trattamento (per aumentare la dose del trattamento e potenzialmente migliorare la risposta al trattamento). La risposta al trattamento è stata equivalente tra i 2 gruppi (62,3 ± 24,0% di variazione nel gruppo a 1 Hz, 64,7 ± 21,0% di variazione nel gruppo a 2 Hz nell'arco di 4 settimane) senza alcuna differenza nella risposta. Ciò non supporta la sostituzione di 2 Hz come condizione ottimale per LFR-TMS.

Un altro paradigma alternativo è la rTMS bilaterale sequenziale (SBrTMS), l'applicazione di HFL-TMS e LFR-TMS, una dopo l'altra nelle stesse sessioni di trattamento. Abbiamo recentemente completato il primo grande studio di questa tecnica e il primo ad estendere il trattamento oltre i 10 giorni (CIA 33):

Studio precedente 3. Nello studio condotto, abbiamo combinato HFL-TMS e LFR-TMS in sequenza in ciascuna sessione di trattamento in uno studio che confrontava la stimolazione attiva con quella fittizia (n=50, 25 per gruppo). È importante sottolineare che il trattamento è stato fornito per un massimo di 6 settimane, più a lungo di qualsiasi studio rTMS pubblicato in precedenza. In questo studio c'era chiaramente un marcato vantaggio della stimolazione attiva rispetto a quella fittizia. C'era una differenza significativa tra i gruppi a 2 settimane (F(1,25)=25,5, p<0,001) che è rimasto significativo in tutti gli altri momenti della prova (F(5,44)=3,9, p=0,005). I pazienti hanno continuato a rispondere durante le 6 settimane di trattamento attivo.

Più criticamente, alla fine dello studio, 13 dei 25 pazienti nel gruppo attivo (> 50%) e solo 2 nel gruppo sham hanno soddisfatto i criteri di risposta sull'HAMD. 9 pazienti nel gruppo attivo (36%) e nessun paziente nel gruppo sham hanno soddisfatto i criteri per la remissione clinica. Un ulteriore 45% dei pazienti nel gruppo fittizio che è passato al trattamento attivo alla fine dello studio ha continuato a rispondere in modo da soddisfare i criteri di risposta (criteri di remissione del 33%).

rTMS nel disturbo bipolare - Fase depressiva Sono stati condotti un numero nettamente inferiore di studi sugli effetti della rTMS nella BPAD. Di questi, un piccolo numero si è concentrato sul trattamento della mania utilizzando la stimolazione ad alta frequenza applicata al DLPFC destro. I primi studi aperti di questa tecnica sono apparsi promettenti, sebbene siano stati pubblicati anche risultati negativi [27] e sia necessario un trial definitivo sostanziale.

Ancora meno studi si sono concentrati specificamente sul trattamento del BPAD-DP. Nel primo di questi, Dolberg et al hanno randomizzato 20 pazienti a HFL-TMS o placebo [28]. Sfortunatamente il breve rapporto pubblicato fornisce pochi dettagli sperimentali, ma il gruppo attivo sembrava fare meglio del gruppo fittizio dopo 2 settimane di trattamento. Al contrario, nell'unico altro studio randomizzato, Nahas et al. non hanno riscontrato differenze nella risposta tra HFL-TMS attivo e sham in uno studio su 23 pazienti [29]. In questo studio, c'è stato un tasso di risposta del 36% nel gruppo attivo e del 33% nel gruppo fittizio. Gli autori si sono chiesti se il tipo di finta bobina che hanno usato fosse realmente in parte "attivo" a causa del grado di stimolazione cerebrale prodotto con l'orientamento della bobina che hanno applicato. Lo stesso gruppo ha seguito 7 pazienti che hanno risposto alla rTMS attiva per 12 mesi fornendo rTMS di mantenimento settimanale [30]. Sembrava esserci un certo grado di beneficio del trattamento di mantenimento, anche se questo era difficile da quantificare a causa della natura aperta del follow-up.

L'unica altra fonte di informazioni sull'utilità della rTMS nella BPAD-DP proviene dalla descrizione della risposta di questi pazienti in studi generali con campioni misti. Sfortunatamente, alcuni degli studi più ampi, incluso lo studio Neuronetics sopra descritto [18], hanno escluso i pazienti con BPAD e la maggior parte degli studi diversi dal nostro ha avuto campioni troppo piccoli per consentire l'estrazione di dati significativi sui sottogruppi. Negli studi che abbiamo condotto, nessuno dei quali è stato progettato per indagare direttamente le risposte rTMS in BPAD, fino ad oggi sono stati trattati un totale di 50 BPAD-DP. Questi sono stati trattati in 5 studi separati. Nella maggior parte di questi studi il numero di soggetti è troppo limitato per trarre conclusioni utili. Tuttavia, un totale di 21 pazienti con BPAD-DP ha ricevuto LFR-TMS nello studio di efficacia clinica sopra descritto per un periodo di 4 settimane (studio 2). In questo gruppo, c'è stata una significativa riduzione dei punteggi della Hamilton Depression Rating Scale (HAMD) tra il basale e la settimana 2 (basale = 21,6 ± 5,7, settimana 2 = 12,0 ± 6,3, p<0,001) e tra il basale e la settimana 4 (basale = 21,6 ±5,7, settimana 4 = 9,7±6,3, p<0,001). È interessante notare che, dato che questo è il primo campione pubblicato con una durata del trattamento superiore a 2 settimane, il gruppo ha mostrato una significativa riduzione dei punteggi HAMD tra la settimana 2 e 4 (p<0,05) indicando il beneficio del periodo più lungo di trattamento. 15 (71%) di questi pazienti hanno soddisfatto i criteri di risposta (>50% di riduzione dei punteggi HAMD alla fine dello studio).

Sebbene questo studio non abbia incluso un gruppo di controllo fittizio, suggerisce fortemente che la rTMS del lato destro a bassa frequenza ha un potenziale terapeutico nel BPAD-DP che garantisce la conduzione di uno studio controllato randomizzato definitivo. Nonostante la diffusa comunicazione all'interno della comunità di ricerca internazionale sulla rTMS (la CIA di questa sovvenzione è un membro del comitato della International Society for Transcranial Magnetic Stimulation), non siamo a conoscenza di alcun ampio studio che esplori l'uso della rTMS nella BPAD-DP che sia completato e non pubblicato o attualmente in corso. Inoltre, non siamo a conoscenza di studi attuali o passati che esplorino il ruolo di LFR-TMS in questa condizione.

ALTRE LACUNE NELLA LETTERATURA Chiaramente il BPAD è una malattia recidivante e non ci sono dati sostanziali sull'impatto della rTMS sugli esiti a lungo termine. I dati di follow-up a lungo termine con il trattamento rTMS sono in generale molto limitati. Uno studio ha riportato tassi di recidiva simili a 6 mesi dopo il trattamento con rTMS e ECT [31], ma ha considerato solo l'esito in un gruppo limitato di pazienti (n=21 nel gruppo rTMS). I dati non pubblicati dello studio Neuronetics (CIA 52) suggeriscono che i tassi di ricaduta post rTMS sono simili o inferiori a quelli osservati in ampi studi ECT pubblicati in precedenza (M Demitrack, comunicazione personale). Abbiamo riportato ricadute e ritrattamento a un tempo medio di 9 mesi dopo il trattamento acuto, ma questo campione non è stato seguito in modo completo tra la fine del trattamento acuto e la ricaduta (CIA 36). Mireremo a contribuire in modo significativo alla comprensione dell'esito del trattamento includendo in questo studio valutazioni strutturate per un periodo di follow-up di 12 mesi.

Ipotesi / Domande di ricerca

Ipotesi primarie

1. Il trattamento con rTMS sinistro ad alta frequenza si tradurrà in una maggiore riduzione dei punteggi HAMD rispetto a rTMS sham.
2. Il trattamento con rTMS del lato destro a bassa frequenza si tradurrà in una maggiore riduzione dei punteggi HAMD rispetto alla rTMS fittizia.

Ipotesi secondarie 3. Più del 50% dei pazienti che rispondono al trattamento a rTMS continuerà a sperimentare benefici clinici da rTMS, come indicizzato dai punteggi HAMD che rimangono entro il 25% del punteggio HAMD raggiunto alla fine della fase di trattamento acuto durante i 6 mesi di post follow-up del trattamento acuto.

4. Il trattamento con rTMS sinistro ad alta frequenza e rTMS destro a bassa frequenza sarà entrambi ben tollerato, come valutato da un tasso di ritenzione nel trattamento superiore al 90%.

Metodologia compresa la progettazione del progetto e la sequenza delle procedure

Disegno sperimentale Lo studio è stato progettato per consentire la rendicontazione dei risultati in modo coerente con le linee guida internazionali del CONSORT.

Lo studio comprenderà uno studio clinico randomizzato in doppio cieco di 4 settimane (20 sessioni) con 3 bracci di trattamento condotti in due siti (l'Alfred Psychiatry Research Center di Melbourne e il Center for Addiction and Mental Health, Department of Psychiatry, University of Toronto , Toronto, Ontario, Canada).

La randomizzazione avverrà tramite la generazione di una sequenza numerica computerizzata con stratificazione per sito e diagnosi di disturbo bipolare I o bipolare II. I soggetti saranno randomizzati immediatamente prima dell'inizio della prima sessione di trattamento, dopo la misurazione delle soglie motorie bilaterali a riposo con medie standard (CIA 2).

La fase principale dello studio (fase 1) comporterà lo studio controllato randomizzato di 4 settimane condotto in condizioni rigorose in doppio cieco. La fedeltà del processo di accecamento sarà valutata alla fine di questo periodo con pazienti e valutatori.

La fase 2 comporterà la fornitura di un trattamento in aperto con LFR-TMS ai pazienti che hanno ricevuto un trattamento fittizio e desiderano ricevere rTMS "attivo".

I rispondenti al trattamento attivo dalla fase 1 o 2 entreranno nella fase 3, un periodo di follow-up di 6 mesi in cui i partecipanti verranno rivalutati a 2 settimane, 1, 3 e 6 mesi.

Soggetti

Dimensione del campione Il nostro obiettivo è reclutare 40 pazienti in ciascun gruppo (totale n=120). Il calcolo della dimensione del campione per lo studio è stato condotto sulla base della deviazione standard all'interno del gruppo di 7 (questo era il limite superiore della deviazione standard per i punteggi HAMD dei pazienti bipolari nei dati dello studio rTMS sul lato destro a bassa frequenza forniti sopra) e tra la differenza di gruppo di 5,0 punti (variazione in 2 gruppi attivi di 12 (sulla base dei dati di modifica di 4 settimane di cui sopra) e variazione di 7 nel gruppo fittizio che consente una risposta sostanziale al placebo). Con un alfa di 0,05 lo studio avrà una potenza di 0,91 per rilevare una differenza nei punteggi finali tra i 3 gruppi (calcolo in PASS 8.0).

Misure cliniche Le variabili demografiche e le potenziali co-variabili saranno registrate al basale dopo un colloquio clinico. Questi includeranno la durata dell'episodio attuale, gli anni dalla prima diagnosi, il numero di episodi precedenti, il tipo e la dose del trattamento attuale e precedente e la storia familiare del disturbo dell'umore.

Le misure cliniche saranno eseguite alla randomizzazione, a 2 e 4 settimane, nonché alle valutazioni di follow-up. Un valutatore addestrato che è cieco al tipo di trattamento somministrerà tutte le misure. Ai valutatori sarà richiesto di mantenere un'affidabilità> 90% sulle valutazioni dei risultati primari sulle valutazioni con valutazioni mensili 6 basate su interviste videoregistrate.

La variabile di esito primaria saranno i punteggi sulla Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD) a 17 voci [33]. Inoltre useremo l'Inventario dei Sintomi Depressivi (IDS) - Versione Clinica e Versione Paziente [34]. Inoltre, valuteremo i pazienti sulla Young Mania Rating Scale (YMRS) per valutare la possibilità di sintomi maniacali emergenti [35].

Le valutazioni effettuate al basale per esplorare i potenziali predittori della risposta clinica includeranno la valutazione CORE della melanconia [36], la misura degli stili genitoriali [37], il Depressive Personality Inventory [38] e la misura dell'ansia di tratto di Costello e Comrey [39].

Per valutare la possibilità che il trattamento rTMS possa provocare effetti collaterali cognitivi, valuteremo la cognizione al basale e alla fine delle 4 settimane di trattamento con i seguenti test. Possono anche fornire la prova del miglioramento del funzionamento esecutivo/frontale prodotto con il trattamento: questionario sulla memoria personale, test di progettazione del blocco, richiamo e riconoscimento verbale associato associato, associato visivo associato, intervallo di cifre (WAIS), tempo di reazione semplice e complesso, test di tocco delle dita , Fluidità verbale, Trail making A&B.

Trattamento TMS La TMS verrà somministrata con stimolatori magnetici Medtronic Magpro30 utilizzando una figura di 8 bobine da 70 mm. Prima dell'inizio del trattamento TMS, verrà utilizzato TMS a impulso singolo per misurare le soglie motorie a riposo (RMT) per l'abduttore breve del pollice (APB) bilateralmente in tutti i soggetti utilizzando metodi standard pubblicati (CIA 2).

Parametri di stimolazione rTMS verrà somministrato su base giornaliera 5 giorni alla settimana per tutti i soggetti: Sinistra: 10 Hz, 110% RMT, 40 treni, durata di 5 secondi, intervallo inter-treno di 25 secondi (ovvero 2000 impulsi) Destra: 1 Hz, 110% RMT, 1 treno di 1200 impulsi Sham: i pazienti fittizi saranno successivamente randomizzati alla stimolazione simulata a sinistra oa destra con gli stessi parametri di stimolazione ma utilizzando una bobina fittizia.

Le sessioni sono state abbinate per la durata del trattamento. Le sessioni perse saranno "recuperate" da un'estensione della durata del trattamento, ma sarà consentita solo una sessione persa a settimana.

Le due condizioni attive sono state confrontate per la durata approssimativa del trattamento piuttosto che per il numero di impulsi in linea con la ricerca precedente (CIA 15). La corrispondenza per il numero di impulsi risulterebbe in un programma di trattamento sinistro con un numero di impulsi significativamente inferiore a quello che sembra efficace in altri studi o in un programma di trattamento destro eccessivamente lungo.

Localizzazione della stimolazione Questo seguirà una leggera modifica delle procedure standard. In primo luogo, verrà individuato il sito per l'attivazione ottimale del muscolo abduttore breve del pollice nella mano controlaterale stimolando la relativa regione corticale motoria ad intensità sopra-soglia. Questo sito sarà contrassegnato sul cuoio capelluto. Misureremo quindi 6 cm anteriormente sulla superficie del cuoio capelluto e lo segneremo con l'inchiostro. Questo punto verrà quindi utilizzato come sito di stimolazione. La maggior parte degli studi rTMS ha misurato 5 cm anteriormente. Tuttavia, è stato dimostrato che ciò si traduce costantemente in una localizzazione posteriore alla PFC dorsolaterale [40]. La misurazione qui descritta dovrebbe comportare un trattamento più coerente della PFC dorsolaterale, ma fornire comunque una notevole sovrapposizione di stimolazione con il sito stabilito di "5 cm".

Scansione MRI Ogni soggetto verrà sottoposto a una scansione RM strutturale pesata in T1 orientata sagittalmente 3D sullo scanner MRI da 1,5 Tesla presso l'Alfred o il Toronto Western Hospital (128 sezioni). L'analisi della distanza tra cuoio capelluto e corteccia nella corteccia prefrontale e nel sito di stimolazione sarà condotta utilizzando metodi precedentemente pubblicati [41] da un ricercatore post dottorato con una notevole esperienza nell'analisi di neuroimaging strutturale utilizzando il pacchetto software ANALYZE. Durante la scansione, il sito della corteccia motoria e il sito di stimolazione saranno contrassegnati sul cuoio capelluto con 2 capsule di vitamina E. Ciò consentirà anche l'analisi post hoc del nostro attuale sito di stimolazione rispetto ai punti di riferimento corticali del DLPFC.

Elettroencefalografia (EEG) L'EEG prima del trattamento verrà utilizzato per esaminare la potenza spettrale assoluta media entro 5 bande di frequenza. La potenza assoluta media (in microvolt al quadrato per hertz) sarà quindi calcolata all'interno delle seguenti 5 bande di frequenza: delta (0,5-3,5 Hz), theta (3,5-7,5 Hz); alfa (7,5-12,5 Hz); beta 1 (12,5-20,5 Hz) e beta 2 (20,5-32,5 Hz). L'attivazione/potenza spettrale dell'EEG sarà valutata a riposo (occhi aperti e chiusi) e durante l'impegno cognitivo in diversi compiti.

Trattamento concomitante

I farmaci continueranno durante rTMS se ritenuto sicuro farlo. I pazienti entreranno nello studio solo se non vi è stato alcun aumento della dose nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione e non vi è stato alcun miglioramento significativo (variazione > 15%) nella depressione in una settimana tra lo screening e la prima visita di valutazione dello studio (basata su HAMD valutazioni in queste due visite). L'inizio di qualsiasi nuovo farmaco psicotropo non sarà consentito nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio e durante il periodo di studio. La prosecuzione dei farmaci antidepressivi/stabilizzatori dell'umore colloca la sperimentazione in un quadro clinico realistico. Ridurremo al minimo l'effetto confondente dei farmaci:

1. Garantire che i pazienti siano stabili (dose stabile e non in miglioramento) prima dell'ingresso.
2. Controllo dello stato dei farmaci nelle analisi statistiche secondarie. Questo modo di trattare gli effetti dei farmaci è apparso abbastanza soddisfacente nei nostri studi precedenti (CIA 15, 33) e non ha confuso gli effetti del trattamento.

Analisi statistica L'analisi primaria sarà condotta su HAMD e l'analisi secondaria sui punteggi IDS dal basale alla settimana 4 utilizzando il metodo "ultima osservazione riportata" nel caso di soggetti che escono prematuramente dallo studio. I test ANOVA e 2 test verranno utilizzati per esaminare le differenze tra le caratteristiche demografiche e cliniche tra i gruppi per le variabili continue e categoriche dopo il test per la normalità dei dati. Verranno calcolati modelli lineari generali a misure ripetute per cercare differenze nei punteggi di gruppo attraverso i punti temporali dello studio (basale, settimana 2, settimana 4) con il gruppo come variabile tra i soggetti. L'uso concomitante di antidepressivi sarà incluso in un'analisi secondaria come covariata.

L'analisi della fase di follow-up confronterà in modo descrittivo il numero di pazienti che continuano a segnalare sintomi depressivi al di sotto della soglia HAMD per la risposta clinica.

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