SMTr dans le traitement de la dépression bipolaire

Le trouble affectif bipolaire est une maladie mentale grave avec une mortalité et une morbidité importantes [1]. Certaines estimations de la prévalence dans les populations occidentales atteignent 6,4 % [2]. L'aspect dépressif du trouble bipolaire est souvent négligé, peut-être en raison de son caractère moins dramatique, malgré son impact important sur la vie de ceux qui en souffrent [3]. La dépression bipolaire est associée à un risque de suicide multiplié par vingt [4] et dure généralement trois à cinq fois plus longtemps qu'un épisode maniaque ou hypomaniaque [5, 6].

Malgré cela, il y a eu relativement peu d'études sur les traitements de la dépression bipolaire, avec des directives basées principalement sur le jugement d'experts plutôt que sur des essais contrôlés randomisés [7]. Le traitement de première ligne implique généralement un traitement avec un stabilisateur de l'humeur - lithium, valproate de sodium ou carbamazépine [7]. L'ajout d'un antidépresseur tel qu'un ISRS, le buproprion ou la venlafaxine peut être indiqué si la dépression persiste, bien qu'il existe une possibilité d'induire des cycles rapides et des épisodes maniaques ou maniaques. Des agents alternatifs tels que la lamotrigine et les antipsychotiques atypiques peuvent également être envisagés [7]. Cependant, il existe peu de preuves solides dans ce domaine, et le manque d'études contrôlées dans le traitement de la dépression bipolaire a été décrit par Thase en 2005 [7], comme "une gêne pour le terrain". En plus de ce manque de preuves d'efficacité, il est clair qu'une proportion importante de patients souffrant de dépression bipolaire ne répondent pas à l'éventail des traitements couramment utilisés, y compris les associations médicamenteuses [8]. Il est clair que la phase dépressive du trouble bipolaire est un problème clinique important et pour lequel il existe un besoin considérable de développement de nouveaux traitements.

La SMTr est une technique qui a été développée pour la première fois au milieu des années 1980 et qui implique l'utilisation d'un champ magnétique variable dans le temps pour stimuler l'activité cérébrale. Les méthodes SMTr se sont généralement avérées bien tolérées, sûres et sans complications telles que l'utilisation d'un anesthésique qui sont nécessaires avec des formes plus invasives de stimulation cérébrale telles que la thérapie électroconvulsive.

La capacité de la SMTr à affecter l'humeur a été notée pour la première fois chez les témoins normaux à la fin des années 1980. Des études utilisant la stimulation focale du cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC) dans la dépression sont apparues pour la première fois au milieu des années 1990 [9-11]. Ces études ont produit des résultats prometteurs avec une réduction de la gravité de la dépression suite à la stimulation du cortex préfrontal gauche (PFC). Depuis lors, un nombre considérable d'essais de SMTr DLPFC gauche ont été menés. La majorité de ces études ont utilisé une fréquence de stimulation de 5 à 20 Hz. La plupart d'entre eux ont été principalement de petite taille et de courte durée (c'est-à-dire 10 traitements) (CIA pub 11). Ils ont également été confondus par des inquiétudes concernant le choix du type de stimulation simulée [12] et la variation de la « dose » de stimulation fournie. Les études avec les effets cliniques les plus robustes ont utilisé un nombre plus élevé d'impulsions par sujet et des niveaux d'intensité de stimulation plus élevés, suggérant une relation dose-réponse (CIA pub 2,11). Ils se sont presque exclusivement concentrés sur le traitement des patients souffrant de dépression majeure unipolaire, bien que certaines de ces études aient inclus un sous-ensemble de patients atteints de BPAD-DP.

Il y a eu au moins 6 méta-analyses des effets antidépresseurs de la SMTr PFC gauche. Tous sauf un ont montré des effets antidépresseurs plus importants de 2 semaines de HFL-TMS par rapport au simulacre ; celles-ci comprenaient une analyse de 6 rapports [13], de 12 études [14], de 16 études [15], de 10 études [16] et une revue Cochrane de 14 [17]. La seule étude négative ne comprenait que 6 rapports avec 91 sujets et, en tant que telle, avait moins de puissance que la plupart des autres méta-analyses. Parmi les études plus importantes, Holtzheimer et al ont rapporté une taille d'effet moyenne pondérée de 0,81 [14], Burt et al ont rapporté une taille d'effet de 0,67 [15] et Kozel et al une taille d'effet de 0,53 [16]. Ce sont des effets modérés à importants. Cependant, les études rapportent à plusieurs reprises que les résultats cliniques globaux observés n'étaient pas si impressionnants. Par exemple, une amélioration globale moyenne de seulement 23,8 % sur le HAMD dans les études en aveugle examinées dans [14] contre 7,3 % dans le groupe fictif.

Tentant d'aborder la question de l'établissement définitif de l'efficacité de la SMTr dans la dépression, un vaste essai international a été récemment achevé. Mené par un fabricant privé de TMS (Neuronetics Pty Ltd), il s'agissait d'un essai randomisé de HFL-TMS (10 Hz) par rapport à un placebo sur une période allant jusqu'à 9 semaines de traitement. Les résultats de cette étude montrent la supériorité statistique du traitement actif par rapport à la SMTr factice [18]. Actuellement, les résultats de cet essai sont utilisés à l'appui d'une demande auprès de la FDA pour le dispositif Neuronetics pour le traitement de la dépression (M Demitrack, communication personnelle).

En plus des essais contrôlés fictifs, il y a également eu une série d'essais comparant HFL-TMS à ECT [19-22]. Fait encourageant, ceux-ci n'ont rapporté aucune différence dans les taux de réponse entre l'ECT ​​et le HFL-TMS, à l'exception d'une étude incluant des patients psychotiques (montrant un plus grand bénéfice avec l'ECT ​​dans le groupe psychotique [22]) et un deuxième essai qui a récemment rapporté de meilleures réponses avec des traitements bilatéraux ou unilatéraux. ECT de durée de traitement illimitée par rapport à un cours fixe de 3 semaines de rTMS PFC gauche unilatérale [23]. Cependant, certaines de ces études n'ont pas nécessairement eu une puissance suffisante pour détecter des différences subtiles entre les groupes.

Plus récemment, plusieurs paradigmes rTMS alternatifs se sont révélés prometteurs. La SMTr basse fréquence appliquée au PFC droit (LFR-TMS), contrairement à la SMTr haute fréquence, est connue pour réduire l'excitabilité corticale locale [24]. L'essai initial de LFR-TMS a établi son efficacité dans un échantillon de patients non résistants au traitement [25]. Financé par une précédente subvention du NHMRC, nous avons mené des recherches établissant l'efficacité du LFR-TMS par rapport au HFL-TMS et au placebo (CIA 15) :

Étude précédente 1 :

Dans cette étude, 60 patients ont été randomisés pour recevoir soit HFL-TMS, soit LFR-TMS, soit une condition de stimulation factice (n = 20 dans chaque groupe). Tous souffraient de dépression résistante au traitement (TRD) et avaient échoué plusieurs essais de médicaments antidépresseurs (nombre moyen = 5,7 ± 3,4). Il n'y avait pas de différences cliniques ou démographiques initiales entre les trois groupes. Au cours de la phase en double aveugle de l'étude, il y avait clairement un effet antidépresseur des deux groupes actifs qui était supérieur à la réponse à la stimulation fictive. Il y a eu une amélioration continue dans les deux groupes actifs au cours des 4 semaines de l'étude : pour le groupe dans son ensemble, après les 4 semaines de traitement, la variation moyenne en pourcentage du score MADRS par rapport au départ était de 48,0 ± 17,9 % (intervalle de 15,1 à 87,5 %) . Ces résultats ont démontré que HFL-TMS et LFR-TMS ont une efficacité thérapeutique substantielle et qu'une réponse clinique robuste semblait nécessiter au moins 20 séances de traitement avec les paramètres utilisés. Cependant, seule une sous-population de patients a répondu au traitement.

L'équivalence de HFL-TMS et LFR-TMS a également été démontrée dans une étude plus récente [26].

Étude précédente 2 :

Nous avons également mené un essai d'efficacité clinique à grande échelle du LFR-TMS comparant une stimulation de 1 Hz et 2 Hz au PFC droit (CIA 47). Cette étude impliquait la randomisation de 130 patients souffrant de dépression majeure résistante au traitement pour recevoir une stimulation PFC droite dans un seul train quotidien de 15 minutes à 1 ou 2 Hz. La stimulation à 2 Hz a été étudiée comme un moyen potentiel de doubler le nombre de stimuli appliqués dans un temps de traitement identique (pour augmenter la dose de traitement et potentiellement améliorer la réponse au traitement). La réponse au traitement était équivalente entre les 2 groupes (62,3 24,0 % de changement dans le groupe 1 Hz, 64,7 21,0 % de changement dans le groupe 2 Hz sur 4 semaines) sans différence de réponse. Cela ne prend pas en charge la substitution de 2 Hz comme condition optimale pour LFR-TMS.

Un autre paradigme alternatif est la rTMS bilatérale séquentielle (SBrTMS), l'application de HFL-TMS et LFR-TMS, l'un après l'autre dans les mêmes séances de traitement. Nous venons de terminer la première grande étude de cette technique et la première à prolonger le traitement au-delà de 10 jours (CIA 33) :

Étude précédente 3. Dans l'étude menée, nous avons combiné séquentiellement HFL-TMS et LFR-TMS dans chaque séance de traitement dans un essai comparant la stimulation active à la stimulation fictive (n = 50, 25 par groupe). Il est important de noter que le traitement a été fourni jusqu'à 6 semaines, plus longtemps que tout essai de SMTr publié précédemment. Dans cette étude, il y avait clairement un avantage marqué de la stimulation active par rapport à la stimulation factice. Il y avait une différence significative entre les groupes à 2 semaines (F(1,25)=25,5, p<0,001) qui est resté significatif à tous les autres moments de l'essai (F(5,44)=3,9, p=0,005). Les patients ont continué à répondre au cours des 6 semaines de traitement actif.

Plus important encore, à la fin de l'étude, 13 des 25 patients du groupe actif (> 50 %) et seulement 2 du groupe fictif répondaient aux critères de réponse du HAMD. 9 patients du groupe actif (36 %) et aucun patient du groupe fictif ne répondaient aux critères de rémission clinique. En outre, 45 % des patients du groupe simulé qui sont passés au traitement actif à la fin de l'essai ont répondu d'une manière répondant aux critères de réponse (33 % de critères de rémission).

rTMS dans le trouble bipolaire - Phase dépressive Un nombre nettement moins important d'essais ont été menés sur les effets de la rTMS dans le BPAD. Parmi ceux-ci, un petit nombre se sont concentrés sur le traitement de la manie en utilisant une stimulation à haute fréquence appliquée au DLPFC droit. Les premières études ouvertes de cette technique semblaient prometteuses, bien que des résultats négatifs aient également été publiés [27] et qu'un essai définitif substantiel soit nécessaire.

Encore moins d'études se sont concentrées spécifiquement sur le traitement du BPAD-DP. Dans le premier d'entre eux, Dolberg et al ont randomisé 20 patients pour HFL-TMS ou un placebo [28]. Malheureusement, le bref rapport publié fournit peu de détails expérimentaux, mais le groupe actif semble faire mieux que le groupe fictif après 2 semaines de traitement. En revanche, dans le seul autre essai randomisé, Nahas et al n'ont trouvé aucune différence de réponse entre HFL-TMS actif et simulé dans une étude de 23 patients [29]. Dans cette étude, il y avait un taux de réponse de 36 % dans le groupe actif et de 33 % dans le groupe fictif. Les auteurs se sont demandé si le type de bobine factice qu'ils utilisaient était vraiment en partie "actif" en raison du degré de stimulation cérébrale produit avec l'orientation de la bobine qu'ils appliquaient. Le même groupe a suivi 7 patients qui ont répondu à la SMTr active pendant 12 mois en fournissant une SMTr d'entretien hebdomadaire [30]. Il semblait y avoir un certain degré de bénéfice du traitement d'entretien bien que cela soit difficile à quantifier en raison de la nature ouverte du suivi.

La seule autre source d'information sur l'utilité de la SMTr dans la BPAD-DP provient de la description de la réponse de ces patients dans des essais généraux avec des échantillons mixtes. Malheureusement, certaines des études plus importantes, y compris l'essai Neuronetics décrit ci-dessus [18], ont exclu les patients atteints de BPAD et la plupart des études autres que la nôtre ont eu des échantillons trop petits pour permettre d'extraire des données significatives sur des sous-groupes. Dans les études que nous avons menées, dont aucune n'a été conçue pour étudier directement les réponses de SMTr dans le BPAD, un total de 50 BPAD-DP ont été traités à ce jour. Ceux-ci ont été traités dans 5 essais distincts. Dans la plupart de ces essais, le nombre de sujets est trop limité pour tirer des conclusions utiles. Cependant, un total de 21 patients atteints de BPAD-DP ont reçu du LFR-TMS dans l'essai d'efficacité clinique décrit ci-dessus sur une période de 4 semaines (étude 2). Dans ce groupe, il y avait une réduction significative des scores de l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton (HAMD) entre le départ et la semaine 2 (départ = 21,6 ± 5,7, semaine 2 = 12,0 ± 6,3, p<0,001) et entre la ligne de base et la semaine 4 (ligne de base = 21,6 ± 5,7, semaine 4 = 9,7 ± 6,3, p<0,001). Fait intéressant étant donné qu'il s'agit du premier échantillon publié avec une durée de traitement supérieure à 2 semaines, le groupe a montré une réduction significative des scores HAMD entre les semaines 2 et 4 (p <0,05) indiquant l'avantage de la plus longue période de traitement. 15 (71 %) de ces patients répondaient aux critères de réponse (> 50 % de réduction des scores HAMD à la fin de l'essai).

Bien que cette étude n'ait pas inclus de groupe témoin fictif, elle suggère fortement que la SMTr à basse fréquence du côté droit a un potentiel thérapeutique dans le BPAD-DP, ce qui justifie la conduite d'un essai contrôlé randomisé définitif. Malgré une large communication au sein de la communauté internationale de recherche sur la SMTr (la CIA de cette subvention est membre du comité de la Société internationale de stimulation magnétique transcrânienne), nous ne connaissons aucune étude de grande envergure explorant l'utilisation de la SMTr dans le BPAD-DP qui soit achevée et non publiée. ou actuellement en cours. De plus, nous ne sommes au courant d'aucune étude actuelle ou passée explorant le rôle du LFR-TMS dans cette condition.

AUTRES LACUNES DANS LA LITTÉRATURE Il est clair que la BPAD est une maladie récurrente et il n'y a pas de données substantielles sur l'impact de la SMTr sur les résultats à plus long terme. Les données de suivi à long terme avec le traitement SMTr sont généralement très limitées. Une étude a rapporté des taux de rechute similaires à 6 mois après un traitement par SMTr et ECT [31], mais n'a pris en compte le résultat que dans un groupe limité de patients (n = 21 dans le groupe SMTr). Des données non publiées de l'essai Neuronetics (CIA 52) suggèrent que les taux de rechute après SMTr sont similaires ou inférieurs à ceux observés dans les grandes études ECT publiées précédemment (M Demitrack, communication personnelle). Nous avons signalé des rechutes et des retraitements à un délai moyen de 9 mois après le traitement aigu, mais cet échantillon n'a pas été suivi de manière exhaustive entre la fin du traitement aigu et la rechute (CIA 36). Nous viserons à contribuer de manière significative à la compréhension des résultats du traitement en incluant des évaluations structurées sur une période de suivi de 12 mois dans cette étude.

Hypothèses / Questions de recherche

Hypothèses primaires

1. Le traitement par SMTr à haute fréquence du côté gauche entraînera une plus grande réduction des scores HAMD que la SMTr factice.
2. Le traitement par SMTr à basse fréquence du côté droit entraînera une plus grande réduction des scores HAMD que la SMTr factice.

Hypothèses secondaires 3. Plus de 50 % des répondeurs au traitement de la rTMS continueront à bénéficier des avantages cliniques de la rTMS, comme indexé par les scores HAMD restant à moins de 25 % du score HAMD obtenu à la fin de la phase de traitement aiguë au cours des 6 mois suivant suivi du traitement aigu.

4. Le traitement par la SMTr à haute fréquence du côté gauche et la SMTr à basse fréquence du côté droit seront tous deux bien tolérés, tel qu'évalué par un taux de rétention en traitement supérieur à 90 %.

Méthodologie, y compris la conception du projet et la séquence des procédures

Conception expérimentale L'étude a été conçue pour permettre la communication des résultats d'une manière conforme aux directives internationales CONSORT.

L'étude comprendra un essai clinique randomisé en double aveugle de 4 semaines (20 sessions) avec 3 bras de traitement menés sur deux sites (Alfred Psychiatry Research Centre à Melbourne et le Centre de toxicomanie et de santé mentale, Département de psychiatrie, Université de Toronto , Toronto, Ontario, Canada).

La randomisation se fera via la génération d'une séquence de numéros informatiques avec stratification par site et diagnostic de trouble bipolaire I ou bipolaire II. Les sujets seront randomisés immédiatement avant le début de la première séance de traitement, après la mesure des seuils moteurs bilatéraux au repos avec des moyennes standard (CIA 2).

La phase principale de l'étude (phase 1) impliquera l'essai contrôlé randomisé de 4 semaines mené dans des conditions strictes en double aveugle. La fidélité du processus de mise en aveugle sera évaluée à la fin de cette période avec les patients et les évaluateurs.

La phase 2 impliquera la fourniture d'un traitement ouvert avec LFR-TMS aux patients qui ont reçu un traitement fictif et souhaitent recevoir une SMTr « active ».

Les répondeurs au traitement actif de la phase 1 ou 2 entreront en phase 3, une période de suivi de 6 mois où les participants seront réévalués à 2 semaines, 1, 3 et 6 mois.

Sujets

Taille de l'échantillon Notre objectif est de recruter 40 patients dans chaque groupe (total n = 120). Le calcul de la taille de l'échantillon pour l'étude a été effectué sur la base de l'écart type au sein du groupe de 7 (il s'agissait de la limite supérieure de l'écart type pour les scores HAMD des patients bipolaires dans les données d'essai SMTr à droite à basse fréquence fournies ci-dessus) et entre la différence de groupe de 5,0 points (changement dans 2 groupes actifs de 12 (sur la base des données de changement sur 4 semaines ci-dessus) et changement de 7 dans le groupe fictif permettant une réponse placebo substantielle). Avec un alpha de 0,05 l'étude aura une puissance de 0,91 pour détecter une différence de scores finaux entre les 3 groupes (calcul en PASS 8.0).

Mesures cliniques Les variables démographiques et les covariables potentielles seront enregistrées au départ à la suite d'un entretien clinique. Ceux-ci incluront la durée de l'épisode actuel, les années depuis le premier diagnostic, le nombre d'épisodes précédents, le type et la dose de traitement actuel et antérieur et les antécédents familiaux de trouble de l'humeur.

Des mesures cliniques seront effectuées lors de la randomisation, à 2 et 4 semaines ainsi qu'aux évaluations de suivi. Un évaluateur formé qui ne connaît pas le type de traitement administrera toutes les mesures. Les évaluateurs seront tenus de maintenir une fiabilité > 90 % sur les évaluations des résultats primaires sur les évaluations avec des évaluations semestrielles basées sur des entretiens enregistrés sur bande vidéo.

La principale variable de résultat sera les scores sur l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton en 17 éléments (HAMD) [33]. De plus, nous utiliserons l'inventaire de la symptomatologie dépressive (IDS) - version clinicien et version patient [34]. De plus, nous évaluerons les patients sur la Young Mania Rating Scale (YMRS) pour évaluer la possibilité de symptômes maniaques émergents [35].

Les évaluations effectuées au départ pour explorer les prédicteurs potentiels de la réponse clinique comprendront l'évaluation CORE de la mélancolie [36], la mesure des styles parentaux [37], l'inventaire de la personnalité dépressive [38] et la mesure de l'anxiété des traits de Costello et Comrey [39].

Pour évaluer la possibilité que le traitement SMTr puisse entraîner des effets secondaires cognitifs, nous évaluerons la cognition au départ et à la fin des 4 semaines de traitement avec les tests suivants. Ils peuvent également fournir des preuves de l'amélioration du fonctionnement exécutif / frontal produit avec le traitement : questionnaire de mémoire personnelle, test de conception de blocs, rappel et reconnaissance des associés verbaux appariés, associés visuels appariés, portée des chiffres (WAIS), temps de réaction simple et complexe, test de tapotement des doigts , Fluidité verbale, Trail making A&B.

Traitement TMS TMS sera administré avec des stimulateurs magnétiques Medtronic Magpro30 utilisant une figure de 70 mm de 8 bobines. Avant le début du traitement TMS, le TMS à impulsion unique sera utilisé pour mesurer les seuils moteurs au repos (RMT) pour le court abducteur du pouce (APB) bilatéralement chez tous les sujets en utilisant des méthodes publiées standard (CIA 2).

Paramètres de stimulation La SMTr sera administrée quotidiennement 5 jours par semaine pour tous les sujets : Gauche : 10 Hz, 110 % RMT, 40 trains, durée de 5 secondes, intervalle inter-train de 25 secondes (c'est-à-dire 2 000 impulsions) Droite : 1 Hz, 110 % RMT, 1 train de 1200 impulsions Sham : les patients fictifs seront successivement randomisés pour une stimulation fictive à gauche ou à droite avec les mêmes paramètres de stimulation mais en utilisant une bobine fictive.

Les séances ont été appariées pour la durée du traitement. Les séances manquées seront « rattrapées » par une prolongation de la durée du traitement, mais une seule séance manquée sera autorisée par semaine.

Les deux conditions actives ont été appariées pour la durée approximative du traitement plutôt que pour le nombre d'impulsions, conformément aux recherches précédentes (CIA 15). L'appariement du nombre d'impulsions entraînerait soit un schéma de traitement à gauche avec beaucoup moins de pulsations que ce qui semble efficace dans d'autres études, soit un schéma de traitement à droite excessivement long.

Localisation de la stimulation Ceci suivra une légère modification des procédures standards. Tout d'abord, le site d'activation optimale du muscle court abducteur du pouce dans la main controlatérale sera localisé tout en stimulant la région corticale motrice pertinente à une intensité supra-seuil. Ce site sera marqué sur le cuir chevelu. Nous allons ensuite mesurer 6 cm en avant sur la surface du cuir chevelu et le marquer avec de l'encre. Ce point sera alors utilisé comme site de stimulation. La majorité des études SMTr ont mesuré 5 cm en avant. Cependant, il a été démontré que cela entraînait systématiquement une localisation postérieure au PFC dorsolatéral [40]. La mesure décrite ici devrait aboutir à un traitement plus cohérent du PFC dorsolatéral, mais toujours fournir un chevauchement de stimulation considérable avec le site « 5 cm » établi.

IRM Chaque sujet subira une IRM structurelle 3D orientée sagittalement pondérée en T1 sur le scanner IRM 1,5 Tesla à l'hôpital Alfred ou Toronto Western (128 coupes). L'analyse de la distance du cuir chevelu au cortex dans le cortex préfrontal et au site de stimulation sera effectuée à l'aide de méthodes publiées précédemment [41] par un chercheur postdoctoral possédant une expérience considérable dans l'analyse de neuroimagerie structurelle à l'aide du progiciel ANALYZE. Lors du balayage, le site du cortex moteur et le site de stimulation seront marqués sur le cuir chevelu avec 2 capsules de vitamine E. Cela permettra également l'analyse post hoc de notre site réel de stimulation par rapport aux repères corticaux du DLPFC.

Électroencéphalographie (EEG) L'EEG avant le traitement sera utilisé pour examiner la puissance spectrale absolue moyenne dans 5 bandes de fréquences. La puissance absolue moyenne (en microvolts au carré par hertz) sera alors calculée dans les 5 bandes de fréquences suivantes : delta (0,5-3,5 Hz), thêta (3,5-7,5 Hz) ; alpha (7,5-12,5 Hz); bêta 1 (12,5-20,5 Hz) et bêta 2 (20,5-32,5 Hz). L'activation EEG / puissance spectrale sera évaluée au repos (yeux ouverts et fermés) et lors de l'engagement cognitif dans plusieurs tâches.

Traitement simultané

Les médicaments seront poursuivis pendant la SMTr si cela est considéré comme sûr. Les patients n'entreront dans l'étude que s'il n'y a pas eu d'augmentation de dose dans les 4 semaines précédant la randomisation et s'il n'y a pas eu d'amélioration significative (> 15 % de changement) de la dépression dans la semaine entre le dépistage et la première visite d'évaluation de l'étude (basée sur HAMD notes lors de ces deux visites). Le début de tout nouveau médicament psychotrope ne sera pas autorisé dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude et pendant la période d'étude. La poursuite de la médication antidépresseur/thymorégulateur place l'essai dans un cadre clinique réaliste. Nous minimiserons l'effet de confusion des médicaments en :

1. S'assurer que les patients sont stables (dose stable et ne s'améliore pas) avant l'entrée.
2. Contrôle du statut médicamenteux dans les analyses statistiques secondaires. Cette manière de traiter les effets des médicaments est apparue assez satisfaisante dans nos précédents essais (CIA 15, 33) et non confondue avec les effets des traitements.

Analyse statistique L'analyse primaire sera effectuée sur HAMD et l'analyse secondaire sur les scores IDS de la ligne de base à la semaine 4 en utilisant la méthode de la « dernière observation reportée » dans le cas de sujets qui quittent l'étude prématurément. Des tests ANOVA et 2 tests seront utilisés pour examiner les différences entre les caractéristiques démographiques et cliniques entre les groupes pour les variables continues et catégorielles après le test de normalité des données. Des modèles linéaires généraux à mesures répétées seront calculés pour rechercher les différences dans les scores de groupe à travers les points temporels de l'étude (ligne de base, semaine 2, semaine 4) avec le groupe comme variable inter-sujets. L'utilisation simultanée d'antidépresseurs sera incluse dans une analyse secondaire en tant que covariable.

L'analyse de la phase de suivi comparera de manière descriptive le nombre de patients qui continuent à signaler des symptômes dépressifs inférieurs au seuil de réponse clinique de la HAMD.

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