rTMS in der Behandlung von bipolarer Depression

Die bipolare affektive Störung ist eine schwere psychische Erkrankung mit erheblicher Mortalität und Morbidität [1]. Einige Schätzungen der Prävalenz in der westlichen Bevölkerung liegen bei bis zu 6,4 % [2]. Der depressive Aspekt der bipolaren Störung wird oft übersehen, möglicherweise aufgrund seiner weniger dramatischen Natur, trotz seiner erheblichen Auswirkungen auf das Leben der Betroffenen [3]. Eine bipolare Depression ist mit einem zwanzigfach erhöhten Suizidrisiko verbunden [4] und dauert typischerweise drei- bis fünfmal so lange wie eine manische oder hypomanische Episode [5, 6].

Trotzdem gibt es relativ spärliche Untersuchungen zur Behandlung von bipolaren Depressionen, wobei die Richtlinien hauptsächlich auf Expertenurteilen und nicht auf randomisierten kontrollierten Studien beruhen [7]. Die Erstlinienbehandlung umfasst typischerweise die Behandlung mit einem Stimmungsstabilisator – Lithium, Natriumvalproat oder Carbamazepin [7]. Die Zugabe eines Antidepressivums wie SSRI, Buproprion oder Venlafaxin kann angezeigt sein, wenn die Depression anhält, obwohl die Möglichkeit besteht, Rapid Cycling und manische oder manische Episoden auszulösen. Alternative Wirkstoffe wie Lamotrigin und atypische Antipsychotika können ebenfalls in Betracht gezogen werden [7]. Allerdings gibt es auf diesem Gebiet wenig eindeutige Beweise, und das Fehlen kontrollierter Studien zur Behandlung der bipolaren Depression wurde von Thase 2005 [7] als „eine Verlegenheit für das Feld“ beschrieben. Zusätzlich zu diesem Mangel an Beweisen für die Wirksamkeit ist klar, dass ein erheblicher Anteil der Patienten mit bipolarer Depression nicht auf die Palette der häufig verwendeten Behandlungen, einschließlich Medikamentenkombinationen, anspricht [8]. Es ist klar, dass die depressive Phase der bipolaren Störung ein wichtiges klinisches Problem ist und eines, bei dem ein beträchtlicher Bedarf an der Entwicklung neuer Behandlungen besteht.

rTMS ist eine Technik, die erstmals Mitte der 1980er Jahre entwickelt wurde und die Verwendung eines zeitvariablen Magnetfelds zur Stimulierung der Gehirnaktivität beinhaltet. rTMS-Methoden haben sich im Allgemeinen als gut verträglich, sicher und ohne Komplikationen wie die Verwendung eines Anästhetikums erwiesen, die bei invasiveren Formen der Hirnstimulation wie der Elektrokrampftherapie erforderlich sind.

Die Fähigkeit von rTMS, die Stimmung zu beeinflussen, wurde erstmals in den späten 1980er Jahren bei normalen Kontrollen festgestellt. Studien mit fokaler Stimulation des dorsolateralen präfrontalen Cortex (DLPFC) bei Depressionen erschienen erstmals Mitte der 1990er Jahre [9-11]. Diese Studien lieferten vielversprechende Ergebnisse mit reduzierter Depressionsschwere nach Stimulation des linken präfrontalen Kortex (PFC). Seit dieser Zeit wurde eine beträchtliche Anzahl von Studien mit linker DLPFC-rTMS durchgeführt. Die Mehrheit dieser Studien hat eine Stimulationsfrequenz von 5–20 Hz verwendet. Die meisten davon waren überwiegend klein in der Stichprobengröße und von kurzer Dauer (d. h. 10 Behandlungen) (CIA pub 11). Sie wurden auch durch Bedenken hinsichtlich der Wahl des Scheinstimulationstyps [12] und der Variation der bereitgestellten Stimulations-„Dosis“ verwirrt. Die Studien mit den robustesten klinischen Wirkungen haben eine höhere Anzahl von Impulsen pro Person und höhere Stimulationsintensitätsniveaus verwendet, was auf eine Dosis-Wirkungs-Beziehung hindeutet (CIA pub 2,11). Sie haben sich fast ausschließlich auf die Behandlung von Patienten mit unipolarer Major Depression konzentriert, obwohl einige dieser Studien eine Untergruppe von Patienten mit BPAD-DP eingeschlossen haben.

Es gab mindestens 6 Metaanalysen der antidepressiven Wirkung von rTMS mit linker PFC. Alle bis auf einen haben eine stärkere antidepressive Wirkung von 2 Wochen HFL-TMS im Vergleich zu Scheinbehandlungen gezeigt; Dazu gehörten eine Analyse von 6 Berichten [13], von 12 Studien [14], von 16 Studien [15], von 10 Studien [16] und ein Cochrane-Review von 14 [17]. Die einzige negative Studie umfasste nur 6 Berichte mit 91 Probanden und hatte als solche weniger Aussagekraft als die meisten anderen Metaanalysen. Von den größeren Studien berichteten Holtzheimer et al. über eine gewichtete mittlere Effektstärke von 0,81 [14], Burt et al. über eine Effektstärke von 0,67 [15] und Kozel et al. über eine Effektstärke von 0,53 [16]. Dies sind mittlere bis große Effekte. Die Studien berichten jedoch wiederholt, dass die beobachteten klinischen Gesamtergebnisse nicht so beeindruckend waren. Zum Beispiel eine mittlere Gesamtverbesserung von nur 23,8 % bei der HAMD in den in [14] überprüften verblindeten Studien im Vergleich zu 7,3 % in der Schein-Gruppe.

In dem Versuch, das Problem des definitiven Nachweises der Wirksamkeit von rTMS bei Depressionen anzugehen, wurde kürzlich eine große internationale Studie abgeschlossen. Diese wurde von einem privaten TMS-Hersteller (Neuronetics Pty Ltd) durchgeführt und umfasste eine randomisierte Studie mit HFL-TMS (10 Hz) im Vergleich zu Placebo über eine Behandlungsdauer von bis zu 9 Wochen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen die statistische Überlegenheit der aktiven gegenüber der Schein-rTMS-Behandlung [18]. Derzeit werden die Ergebnisse dieser Studie zur Unterstützung eines FDA-Antrags für das Neuronetics-Gerät zur Behandlung von Depressionen verwendet (M. Demitrack, persönliche Mitteilung).

Neben scheinkontrollierten Studien gab es auch eine Reihe von Studien, die HFL-TMS mit ECT verglichen [19-22]. Erfreulicherweise haben diese keine Unterschiede in den Ansprechraten zwischen ECT und HFL-TMS berichtet, mit Ausnahme einer Studie mit psychotischen Patienten (die einen größeren Nutzen mit ECT in der psychotischen Gruppe zeigte [22]) und einer zweiten Studie, die kürzlich ein besseres Ansprechen mit bilateraler oder unilateraler Behandlung berichtete ECT mit unbegrenzter Behandlungsdauer im Vergleich zu einem festen Kurs von 3 Wochen einseitiger linker PFC rTMS [23]. Einige dieser Studien hatten jedoch nicht notwendigerweise genügend Aussagekraft, um subtile Unterschiede zwischen den Gruppen aufzudecken.

In jüngerer Zeit haben sich mehrere alternative rTMS-Paradigmen als vielversprechend erwiesen. Es ist bekannt, dass niederfrequente rTMS, die auf die rechte PFC (LFR-TMS) angewendet wird, im Gegensatz zu hochfrequenter rTMS die lokale kortikale Erregbarkeit reduziert [24]. Die anfängliche Studie von LFR-TMS hat seine Wirksamkeit in einer nicht behandlungsresistenten Stichprobe von Patienten nachgewiesen [25]. Gefördert durch ein früheres NHMRC-Stipendium haben wir Untersuchungen durchgeführt, die die Wirksamkeit von LFR-TMS im Vergleich zu HFL-TMS und Placebo belegen (CIA 15):

Vorherige Studie 1:

In dieser Studie wurden 60 Patienten entweder HFL-TMS oder LFR-TMS oder einer Scheinstimulationsbedingung randomisiert (n=20 in jeder Gruppe). Alle hatten eine behandlungsresistente Depression (TRD) und waren in mehreren Antidepressiva-Medikamentenversuchen gescheitert (mittlere Zahl = 5,7 ± 3,4). Es gab zu Studienbeginn keine klinischen oder demografischen Unterschiede zwischen den drei Gruppen. Während der doppelblinden Phase der Studie zeigte sich eindeutig eine antidepressive Wirkung beider aktiver Gruppen, die der Reaktion auf eine Scheinstimulation überlegen war. Es gab eine kontinuierliche Verbesserung in beiden aktiven Gruppen über die 4 Wochen der Studie: Für die Gruppe insgesamt betrug die mittlere prozentuale Veränderung des MADRS-Scores nach den 4 Wochen der Behandlung 48,0 ± 17,9 % (Bereich 15,1–87,5 %). . Diese Ergebnisse zeigten, dass sowohl HFL-TMS als auch LFR-TMS eine erhebliche therapeutische Wirksamkeit aufweisen und dass ein robustes klinisches Ansprechen mindestens 20 Behandlungssitzungen mit den verwendeten Parametern zu erfordern schien. Allerdings sprach nur eine Teilpopulation der Patienten auf die Behandlung an.

Die Äquivalenz von HFL-TMS und LFR-TMS wurde auch in einer neueren Studie nachgewiesen [26].

Vorherige Studie 2:

Wir haben auch eine groß angelegte klinische Wirksamkeitsstudie von LFR-TMS durchgeführt, in der 1-Hz- und 2-Hz-Stimulation mit rechter PFC verglichen wurden (CIA 47). Diese Studie umfasste die Randomisierung von 130 Patienten mit behandlungsresistenter Major Depression, um eine rechte PFC-Stimulation in einer einzigen täglichen 15-minütigen Folge mit entweder 1 oder 2 Hz zu erhalten. Die 2-Hz-Stimulation wurde als potenzieller Weg zur Verdopplung der Anzahl der angewendeten Stimuli innerhalb einer identischen Behandlungszeit untersucht (um die Behandlungsdosis zu erhöhen und möglicherweise das Ansprechen auf die Behandlung zu verbessern). Das Ansprechen auf die Behandlung war zwischen den beiden Gruppen äquivalent (62,3 24,0 % Veränderung in der 1-Hz-Gruppe, 64,7 21,0 % Veränderung in der 2-Hz-Gruppe über 4 Wochen) ohne Unterschied im Ansprechen. Dies unterstützt nicht die Substitution von 2 Hz als optimale Bedingung für LFR-TMS.

Ein weiteres alternatives Paradigma ist die sequentielle bilaterale rTMS (SBrTMS), die Anwendung von HFL-TMS und LFR-TMS nacheinander in denselben Behandlungssitzungen. Wir haben kürzlich die erste große Studie zu dieser Technik abgeschlossen und die erste, die die Behandlung über 10 Tage hinaus verlängert (CIA 33):

Vorherige Studie 3. In der durchgeführten Studie kombinierten wir HFL-TMS und LFR-TMS nacheinander in jeder Behandlungssitzung in einer Studie, in der die aktive Stimulation mit der Scheinstimulation verglichen wurde (n = 50, 25 pro Gruppe). Wichtig ist, dass die Behandlung bis zu 6 Wochen lang durchgeführt wurde, länger als jede zuvor veröffentlichte rTMS-Studie. In dieser Studie gab es eindeutig einen deutlichen Vorteil der aktiven Stimulation gegenüber der Scheinstimulation. Es gab einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen nach 2 Wochen (F(1,25)=25,5, p<0,001), die zu allen anderen Versuchszeitpunkten signifikant blieben (F(5,44)=3,9, p=0,005). Die Patienten sprachen über die 6 Wochen der aktiven Behandlung weiterhin an.

Am kritischsten ist, dass am Ende der Studie 13 von 25 Patienten in der aktiven Gruppe (> 50 %) und nur 2 in der Scheingruppe die Ansprechkriterien für die HAMD erfüllten. 9 Patienten in der aktiven Gruppe (36 %) und kein Patient in der Scheingruppe erfüllten die Kriterien für eine klinische Remission. Weitere 45 % der Patienten in der Scheingruppe, die am Ende der Studie auf eine aktive Behandlung umgestellt wurden, reagierten in einer Weise, die die Ansprechkriterien erfüllte (33 % Remissionskriterien).

rTMS bei bipolarer Störung – depressive Phase Es wurden deutlich weniger Studien durchgeführt, die die Wirkungen von rTMS bei BPAD untersuchten. Von diesen konzentrierte sich eine kleine Anzahl auf die Behandlung von Manie unter Verwendung von Hochfrequenzstimulation, die auf den rechten DLPFC angewendet wurde. Erste offene Studien zu dieser Technik erschienen vielversprechend, obwohl auch negative Ergebnisse veröffentlicht wurden [27] und eine inhaltliche definitive Studie erforderlich ist.

Noch weniger Studien haben sich speziell auf die Behandlung von BPAD-DP konzentriert. In der ersten randomisierten Dolberg et al. 20 Patienten zu HFL-TMS oder Placebo [28]. Leider enthält der veröffentlichte kurze Bericht nur wenige experimentelle Details, aber die aktive Gruppe schien nach 2 Wochen Behandlung besser abzuschneiden als die Scheingruppe. Im Gegensatz dazu fanden Nahas et al. in der einzigen anderen randomisierten Studie in einer Studie mit 23 Patienten keinen Unterschied im Ansprechen zwischen aktiver HFL-TMS und Scheintherapie [29]. In dieser Studie gab es eine Ansprechrate von 36 % in der aktiven und 33 % in der Scheinbehandlungsgruppe. Die Autoren stellten in Frage, ob die Art der von ihnen verwendeten Scheinspule aufgrund des Grades der Gehirnstimulation, die mit der von ihnen angewendeten Spulenausrichtung erzeugt wurde, wirklich teilweise „aktiv“ war. Die gleiche Gruppe folgte 7 Patienten, die über 12 Monate auf eine aktive rTMS ansprachen und eine wöchentliche Erhaltungs-rTMS erhielten [30]. Es schien einen gewissen Nutzen der Erhaltungstherapie zu geben, obwohl dieser aufgrund der offenen Art der Nachsorge schwer zu quantifizieren war.

Die einzige andere Informationsquelle über den Nutzen der rTMS bei BPAD-DP ergibt sich aus der Beschreibung des Ansprechens dieser Patienten in allgemeinen Studien mit gemischten Stichproben. Leider haben einige der größeren Studien, darunter die oben beschriebene Neuronetics-Studie [18], BPAD-Patienten ausgeschlossen, und die meisten Studien außer unserer eigenen hatten zu kleine Stichproben, um aussagekräftige Daten über Untergruppen zu extrahieren. In den von uns durchgeführten Studien, von denen keine darauf ausgelegt war, die rTMS-Antworten bei BPAD direkt zu untersuchen, wurden bisher insgesamt 50 BPAD-DP behandelt. Diese wurden in 5 separaten Studien behandelt. In den meisten dieser Studien ist die Anzahl der Probanden zu begrenzt, um nützliche Schlussfolgerungen zu ziehen. In der oben beschriebenen klinischen Wirksamkeitsstudie erhielten jedoch insgesamt 21 Patienten mit BPAD-DP LFR-TMS über einen Zeitraum von 4 Wochen (Studie 2). In dieser Gruppe gab es eine signifikante Verringerung der Werte der Hamilton Depression Rating Scale (HAMD) zwischen Baseline und Woche 2 (Baseline = 21,6 ± 5,7, Woche 2 = 12,0 ± 6,3, p < 0,001) und zwischen Baseline und Woche 4 (Baseline = 21,6 ± 5,7, Woche 4 = 9,7 ± 6,3, p<0,001). Angesichts der Tatsache, dass dies die erste veröffentlichte Probe mit einer Behandlungsdauer von mehr als 2 Wochen ist, zeigte die Gruppe interessanterweise eine signifikante Verringerung der HAMD-Scores zwischen Woche 2 und 4 (p < 0,05). was auf den Nutzen der längeren Behandlungsdauer hinweist. 15 (71 %) dieser Patienten erfüllten die Ansprechkriterien (>50 % Reduktion der HAMD-Scores bis Studienende).

Obwohl diese Studie keine Scheinkontrollgruppe umfasste, weist sie stark darauf hin, dass die rechtsseitige niederfrequente rTMS ein therapeutisches Potenzial bei BPAD-DP hat, was die Durchführung einer endgültigen randomisierten kontrollierten Studie rechtfertigt. Trotz weit verbreiteter Kommunikation innerhalb der internationalen rTMS-Forschungsgemeinschaft (die CIA dieses Stipendiums ist ein Komiteemitglied der International Society for Transcranial Magnetic Stimulation), ist uns keine große Studie bekannt, die die Verwendung von rTMS bei BPAD-DP untersucht, die abgeschlossen und unveröffentlicht ist oder derzeit im Gange. Darüber hinaus sind uns keine aktuellen oder früheren Studien bekannt, die die Rolle von LFR-TMS bei dieser Erkrankung untersuchen.

ANDERE LÜCKEN IN DER LITERATUR BPAD ist eindeutig eine rezidivierende Krankheit und es gibt keine stichhaltigen Daten über die Auswirkungen von rTMS auf längerfristige Ergebnisse. Langzeit-Follow-up-Daten mit rTMS-Behandlung sind im Allgemeinen sehr begrenzt. Eine Studie hat ähnliche 6-Monats-Rückfallraten nach rTMS- und ECT-Behandlung berichtet [31], berücksichtigte jedoch nur das Ergebnis einer begrenzten Gruppe von Patienten (n = 21 in der rTMS-Gruppe). Unveröffentlichte Daten aus der Neuronetics-Studie (CIA 52) deuten darauf hin, dass die Rückfallraten nach rTMS ähnlich oder niedriger sind als die in zuvor veröffentlichten großen ECT-Studien (M. Demitrack, persönliche Mitteilung). Wir haben einen Rückfall und eine erneute Behandlung nach einer durchschnittlichen Zeit von 9 Monaten nach der akuten Behandlung gemeldet, aber diese Stichprobe wurde zwischen dem Ende der akuten Behandlung und dem Rückfall nicht umfassend verfolgt (CIA 36). Unser Ziel ist es, einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis des Behandlungsergebnisses zu leisten, indem wir strukturierte Bewertungen über einen Zeitraum von 12 Monaten in diese Studie einbeziehen.

Hypothesen / Forschungsfragen

Primäre Hypothesen

1. Die Behandlung mit hochfrequenter linksseitiger rTMS führt zu einer stärkeren Reduktion der HAMD-Scores als die Schein-rTMS.
2. Die Behandlung mit niederfrequenter rechtsseitiger rTMS führt zu einer stärkeren Reduktion der HAMD-Scores als die Schein-rTMS.

Sekundärhypothesen 3. Mehr als 50 % der Patienten, die auf die rTMS auf die Behandlung ansprechen, werden weiterhin klinische Vorteile durch die rTMS erfahren, wie anhand der HAMD-Scores indiziert, die innerhalb von 25 % des HAMD-Scores bleiben, der am Ende der akuten Behandlungsphase während der 6 Monate nach der Behandlung erreicht wurde Nachsorge bei Akutbehandlung.

4. Die Behandlung mit hochfrequenter linksseitiger rTMS und niederfrequenter rechtsseitiger rTMS wird beide gut vertragen, wie anhand einer Retentionsrate bei der Behandlung von mehr als 90 % beurteilt wird.

Methodik einschließlich Projektdesign und Verfahrensablauf

Experimentelles Design Die Studie wurde so konzipiert, dass die Ergebnisse in Übereinstimmung mit den internationalen CONSORT-Richtlinien berichtet werden können.

Die Studie umfasst eine 4-wöchige (20 Sitzungen) randomisierte, doppelblinde klinische Studie mit 3 Behandlungsarmen, die an zwei Standorten (Alfred Psychiatry Research Centre in Melbourne und dem Centre for Addiction and Mental Health, Department of Psychiatry, University of Toronto) durchgeführt wird , Toronto, Ontario, Kanada).

Die Randomisierung erfolgt über die Generierung einer Computernummernfolge mit Schichtung nach Standort und Diagnose einer Bipolar-I- oder Bipolar-II-Störung. Die Probanden werden unmittelbar vor Beginn der ersten Behandlungssitzung nach der Messung der bilateralen motorischen Ruheschwellen mit Standardmitteln (CIA 2) randomisiert.

Die Hauptstudienphase (Phase 1) umfasst die 4-wöchige randomisierte kontrollierte Studie, die unter strengen Doppelblindbedingungen durchgeführt wird. Die Genauigkeit des Verblindungsprozesses wird am Ende dieses Zeitraums mit Patienten und Bewertern bewertet.

Phase 2 umfasst die Bereitstellung einer Open-Label-Behandlung mit LFR-TMS für Patienten, die eine Scheinbehandlung erhalten haben und eine „aktive“ rTMS erhalten möchten.

Responder auf eine aktive Behandlung aus Phase 1 oder 2 treten in Phase 3 ein, eine 6-monatige Nachbeobachtungsphase, in der die Teilnehmer nach 2 Wochen, 1, 3 und 6 Monaten erneut bewertet werden.

Fächer

Stichprobengröße Wir streben an, 40 Patienten in jede Gruppe zu rekrutieren (insgesamt n=120). Die Berechnung der Stichprobengröße für die Studie wurde basierend auf der Standardabweichung innerhalb der Gruppe von 7 (dies war die Obergrenze der Standardabweichung für die HAMD-Scores der bipolaren Patienten in den oben bereitgestellten rechtsseitigen rTMS-Studiendaten mit niedriger Frequenz) und zwischen den Gruppenunterschieden durchgeführt von 5,0 Punkten (Änderung in 2 aktiven Gruppen von 12 (basierend auf den 4-wöchigen Änderungsdaten oben) und Änderung von 7 in der Scheingruppe, was eine erhebliche Placebo-Reaktion ermöglicht). Bei einem Alpha von 0,05 hat die Studie eine Power von 0,91, um einen Unterschied in den Endwerten zwischen den 3 Gruppen zu erkennen (Berechnung in PASS 8.0).

Klinische Messungen Demografische Variablen und potenzielle Kovariaten werden nach einem klinischen Interview zu Studienbeginn erfasst. Dazu gehören die Dauer der aktuellen Episode, Jahre seit der ersten Diagnose, Anzahl früherer Episoden, Art und Dosis der aktuellen und früheren Behandlung sowie die familiäre Vorgeschichte von affektiven Störungen.

Klinische Maßnahmen werden bei der Randomisierung, nach 2 und 4 Wochen sowie bei den Nachuntersuchungen durchgeführt. Alle Maßnahmen werden von einem geschulten Bewerter durchgeführt, der für die Behandlungsart blind ist. Die Bewerter müssen eine Zuverlässigkeit von >90 % bei den primären Ergebnisbewertungen bei Bewertungen mit 6 monatlichen Bewertungen auf der Grundlage von auf Video aufgezeichneten Interviews aufrechterhalten.

Die primäre Ergebnisvariable sind die Werte auf der 17-Punkte-Hamilton-Bewertungsskala für Depressionen (HAMD) [33]. Darüber hinaus verwenden wir das Inventory of Depressive Symptomatology (IDS) – Clinician Version und Patient version [34]. Darüber hinaus werden wir Patienten auf der Young Mania Rating Scale (YMRS) bewerten, um die Möglichkeit von auftretenden manischen Symptomen zu beurteilen [35].

Zu Studienbeginn durchgeführte Bewertungen zur Erforschung potenzieller Prädiktoren für das klinische Ansprechen umfassen die CORE-Bewertung von Melancholie [36], das Maß für elterliche Stile [37], das Depressive Personality Inventory [38] und das Costello- und Comrey-Merkmal für Angst [39].

Um die Möglichkeit einzuschätzen, dass die rTMS-Behandlung zu kognitiven Nebenwirkungen führen kann, werden wir die Kognition zu Studienbeginn und am Ende der 4-wöchigen Behandlung mit den folgenden Tests bewerten. Sie können auch Hinweise auf eine verbesserte exekutive / frontale Funktion liefern, die mit der Behandlung erzielt wurde: Personal Memory Questionnaire, Block Design Test, Recall and Recognition von verbalen Paired Associates, Visual Paired Associates, Digit Span (WAIS), Simple and Complex Reaction Time, Finger Tapping Test , Sprachgewandtheit, Trail Making A&B.

TMS-Behandlung TMS wird mit Magpro30-Magnetstimulatoren von Medtronic unter Verwendung von 70-mm-8er-Spulen verabreicht. Vor Beginn der TMS-Behandlung wird Einzelpuls-TMS verwendet, um die motorischen Ruheschwellen (RMT) für den M. abductor pollicis brevis (APB) bilateral bei allen Probanden unter Verwendung von veröffentlichten Standardmethoden (CIA 2) zu messen.

Stimulationsparameter rTMS wird täglich an 5 Tagen pro Woche für alle Probanden verabreicht: Links: 10 Hz, 110 % RMT, 40 Züge, 5 Sekunden Dauer, 25 Sekunden Intervall zwischen den Zügen (d. h. 2000 Impulse) Rechts: 1 Hz, 110 % RMT, 1 Folge von 1200 Impulsen Schein: Scheinpatienten werden nacheinander randomisiert entweder links oder rechts mit den gleichen Stimulationsparametern, aber unter Verwendung einer Scheinspule, einer Scheinstimulation unterzogen.

Die Sitzungen wurden auf die Behandlungsdauer abgestimmt. Versäumte Sitzungen werden durch eine Verlängerung der Behandlungsdauer „nachgeholt“, es ist jedoch nur eine versäumte Sitzung pro Woche zulässig.

Die beiden aktiven Bedingungen wurden in Übereinstimmung mit früheren Forschungsergebnissen (CIA 15) eher auf die ungefähre Behandlungsdauer als auf die Pulszahl abgestimmt. Das Anpassen der Impulszahl würde entweder zu einem linken Behandlungsplan mit deutlich weniger Impulsen führen, als es in anderen Studien wirksam erscheint, oder zu einem übermäßig langen rechten Behandlungsplan.

Stimulationslokalisierung Dies folgt einer leichten Modifikation von Standardverfahren. Zunächst wird der Ort für die optimale Aktivierung des Musculus abductor pollicis brevis in der kontralateralen Hand lokalisiert, während die relevante motorische kortikale Region mit überschwelliger Intensität stimuliert wird. Diese Stelle wird auf der Kopfhaut markiert. Wir messen dann 6 cm anterior auf der Kopfhautoberfläche und markieren sie mit Tinte. Dieser Punkt wird dann als Ort der Stimulation verwendet. Die Mehrheit der rTMS-Studien hat 5 cm anterior gemessen. Es hat sich jedoch gezeigt, dass dies konsistent zu einer Lokalisation hinter dem dorsolateralen PFC führt [40]. Die hier beschriebene Messung sollte zu einer konsistenteren Behandlung der dorsolateralen PFC führen, aber immer noch eine beträchtliche Stimulationsüberlappung mit der etablierten „5 cm“-Stelle bieten.

MRT-Scan Jeder Proband wird einem sagittal orientierten 3D-T1-gewichteten strukturellen MR-Scan auf dem 1,5-Tesla-MRT-Scanner im Alfred oder Toronto Western Hospital (128 Schichten) unterzogen. Die Analyse des Abstands zwischen Kopfhaut und Kortex im präfrontalen Kortex und an der Stimulationsstelle wird unter Verwendung zuvor veröffentlichter Methoden [41] von einem Postdoktoranden mit beträchtlicher Erfahrung in der strukturellen Neuroimaging-Analyse unter Verwendung des ANALYZE-Softwarepakets durchgeführt. Während des Scannens werden die Stelle des motorischen Kortex und die Stimulationsstelle auf der Kopfhaut mit 2 Vitamin-E-Kapseln markiert. Dies ermöglicht auch die Post-hoc-Analyse unserer tatsächlichen Stimulationsstelle im Vergleich zu kortikalen Orientierungspunkten des DLPFC.

Elektroenzephalographie (EEG) Das EEG vor der Behandlung wird verwendet, um die mittlere absolute Spektralleistung innerhalb von 5 Frequenzbändern zu untersuchen. Die mittlere absolute Leistung (in Quadratmikrovolt pro Hertz) wird dann innerhalb der folgenden 5 Frequenzbänder berechnet: Delta (0,5–3,5 Hz), Theta (3,5–7,5 Hz); Alpha (7,5–12,5 Hz); Beta 1 (12,5–20,5 Hz) und Beta 2 (20,5–32,5 Hz). Die EEG-Aktivierung / Spektralleistung wird in Ruhe (offene und geschlossene Augen) und während der kognitiven Beschäftigung bei mehreren Aufgaben bewertet.

Gleichzeitige Behandlung

Die Medikation wird während der rTMS fortgesetzt, wenn dies als sicher erachtet wird. Patienten werden nur dann in die Studie aufgenommen, wenn es in den 4 Wochen vor der Randomisierung keine Dosiserhöhung gegeben hat und es keine signifikante Verbesserung (> 15 % Änderung) der Depression in einer Woche zwischen dem Screening und dem ersten Studienbeurteilungsbesuch gegeben hat (basierend auf HAMD Bewertungen bei diesen beiden Besuchen). Der Beginn einer neuen psychotropen Medikation ist in den 4 Wochen vor Studieneintritt und während des Studienzeitraums nicht erlaubt. Die Fortführung der Einnahme von Antidepressiva/Stimmungsstabilisatoren stellt die Studie in einen realistischen klinischen Rahmen. Wir minimieren die verwirrende Wirkung von Medikamenten durch:

1. Sicherstellen, dass die Patienten vor dem Eintritt stabil sind (stabile Dosis und keine Besserung).
2. Kontrolle des Medikationsstatus in sekundärstatistischen Analysen. Diese Art des Umgangs mit Medikamentenwirkungen hat sich in unseren früheren Studien (CIA 15, 33) als recht zufriedenstellend erwiesen und Behandlungswirkungen nicht verwechselt.

Statistische Analyse Die primäre Analyse wird für HAMD und die sekundäre Analyse für die IDS-Scores von Baseline bis Woche 4 durchgeführt, wobei die Methode der „letzten Beobachtung vorgetragen“ im Fall von Probanden verwendet wird, die die Studie vorzeitig verlassen. ANOVA-Tests und 2-Tests werden verwendet, um Unterschiede zwischen demografischen und klinischen Merkmalen zwischen den Gruppen für kontinuierliche und kategoriale Variablen nach dem Testen auf Normalität der Daten zu untersuchen. Allgemeine lineare Modelle für wiederholte Messungen werden berechnet, um nach Unterschieden in den Gruppenergebnissen über die Studienzeitpunkte (Basislinie, Woche 2, Woche 4) mit der Gruppe als Variable zwischen den Probanden zu suchen. Die gleichzeitige Anwendung von Antidepressiva wird als Kovariate in eine Sekundäranalyse aufgenommen.

Die Analyse der Follow-up-Phase wird deskriptiv die Anzahl der Patienten vergleichen, die weiterhin depressive Symptome unterhalb der HAMD-Schwelle für das klinische Ansprechen berichten.

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