Studie dvoutýdenního dávkování kapecitabinu s bevacizumabem pro léčbu metastatického karcinomu prsu na základě Norton-Simonova matematického modelu

Kritéria pro zařazení:

• Pacient (muž nebo žena) s diagnózou invazivního adenokarcinomu prsu potvrzenou na MSKCC buď histologicky nebo cytologií.
• Klinický důkaz metastatického karcinomu prsu, který není vhodný pro operaci nebo radiační terapii s léčebným záměrem.
• Přítomnost alespoň jedné měřitelné metastatické léze podle kritérií RECIST, která nebyla ozářena (tj. nově vzniklé léze v dříve ozářených oblastech jsou akceptovány). Ascites, pleurální výpotek a kostní metastázy nejsou považovány za měřitelné. Minimální velikost indikátorové léze: větší nebo rovna 10 mm měřeno pomocí spirálního CT nebo větší nebo rovna 20 mm měřeno konvenčními technikami.
• V této studii je povolen libovolný počet předchozích endokrinních nebo biologických terapií. Kromě toho mohou být pacienti neléčení v metastatickém stavu nebo podstoupili jakýkoli počet předchozích cytotoxických režimů. Veškerá předchozí chemoterapie musí být přerušena alespoň 3 týdny před vstupem do studie. Všechny akutní toxické účinky (kromě alopecie nebo neurotoxicity) jakékoli předchozí terapie musí vymizet na stupeň NCI CTC (verze 3) nižší nebo rovný 1.
• Endokrinní terapie inhibitorem aromatázy, SERM (tj. tamoxifenem) nebo fulvestrantem je povolena do 4 týdnů od vstupu do studie, avšak souběžná léčba těmito léky není přijatelná.
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2.
• Pacientky musí být buď HER2-negativní, nebo HER2-pozitivní a již nejsou kandidáty na léčbu trastuzumabem. HER2-negativní je definováno jako 0 nebo 1+ barvení na imunohistochemii nebo FISH negativní na genovou amplifikaci. HER2-pozitivní je definováno jako 3+ barvení na imunohistochemii nebo FISH pozitivní na genovou amplifikaci.
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům.
• Základní laboratorní údaje v rámci následujících limitů:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky > 100 x 10^9/L
• Odhadovaná clearance kreatininu větší nebo rovna 50 ml/min podle - Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Celkový sérový bilirubin <1,5 x horní normální hranice
• ALT, AST < 2,5x horní normální hranice (nebo <5x horní normální hranice v případě jaterních metastáz)
• Alkalická fosfatáza < 2,5x horní normální hranice (nebo >5x horní normální hranice v případě jaterních metastáz nebo >10x horní normální hranice v případě onemocnění kostí)
• Těhotenský test v séru nebo moči u žen ve fertilním věku Negativní do 14 dnů od zahájení léčby

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy se nemohou zúčastnit. Pacientky s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasily s používáním účinné metody antikoncepce a s pokračováním v antikoncepci po dobu 30 dnů od data posledního podání studovaného léku. Postmenopauzální žena musí mít amenoreu po dobu nejméně 12 měsíců, aby byla považována za nefertilní.
• Předpokládaná délka života < 3 měsíce.
• Závažná, nekontrolovaná, souběžná infekce.
• Jakákoli předchozí léčba fluoropyrimidiny s výjimkou adjuvantní aplikace. Adjuvantní léčba obsahující fluoropyrimidin musí být dokončena alespoň 6 měsíců před zařazením do studie.
• Předchozí závažná reakce na léčbu fluoropyrimidinem nebo známá hypersenzitivita na 5-fluorouracil. Anamnéza nedostatku DPD vyloučí pacienty ze studie.
• Dokončení předchozího chemoterapeutického režimu < 3 týdny před zahájením studijní léčby.
• Předchozí adjuvantní hormonální terapie je povolena. Před zahájením léčby musí být přerušeno užívání inhibitoru aromatázy, antiestrogenu nebo fulvestrantu.
• Biologická léčba (např. bevacizumab, trastuzumab) pro léčbu metastatického onemocnění musí být ukončena > 3 týdny od zahájení protokolární léčby.
• HER2-pozitivní pacientky, které jsou kandidáty na léčbu trastuzumabem, jsou z této studie vyloučeny, protože současné užívání trastuzumabu může zkreslit výsledky studie.
• Předchozí malignita v anamnéze s následujícími výjimkami: adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom, in situ karcinom děložního čípku, adekvátně léčený karcinom stadia I nebo II, z něhož je pacient v současné době v kompletní remisi (bez známek onemocnění) déle než pět let.

• Nezhoubné systémové onemocnění (kardiovaskulární, ledvinové, jaterní atd.), které by vylučovalo použití jakéhokoli léku studijní terapie. Konkrétně jsou vyloučeny následující srdeční stavy:

  • Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako krevní tlak > 150/100 mmHg na antihypertenzních lécích)
  • Jakákoli předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
  • Městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA).
  • Anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris do 6 měsíců
  • Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky do 6 měsíců
  • Významné cévní onemocnění nebo symptomatické onemocnění periferních cév
• Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s clearance kreatininu <30 ml/min. Pacienti s clearance kreatininu nižší než 50 ml/min podle Cockroftovy a Gaultovy rovnice budou ze studie vyloučeni.
• Pacienti se symptomatickými metastázami do CNS, kteří zůstávají neléčení radiační terapií, jsou z této studie vyloučeni. Přítomnost asymptomatických mozkových metastáz nebo mozkových metastáz, které byly dříve ozářeny, nejsou důvodem pro vyloučení ze studie ze studie fáze I, avšak tito pacienti jsou vyloučeni z části studie fáze II.
• Anamnéza nekontrolovaných záchvatů, poruch centrálního nervového systému nebo psychiatrického postižení, které zkoušející posoudil jako klinicky významné, vylučující informovaný souhlas nebo interferující s dodržováním perorálního příjmu léků.
• Jiné závažné, akutní nebo chronické, zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie. Kterékoli z výše uvedených kritérií by podle úsudku zkoušejícího učinilo subjekt nevhodným pro vstup do této studie.
• Přítomnost syndromu nekontrolované gastrointestinální malabsorpce.
• Současné užívání perorální antikoagulační léčby warfarinem není povoleno z důvodu závažných lékových interakcí s kapecitabinem. Je povolena plná dávka antikoagulace nízkomolekulárním heparinem nebo jiným (newarfarinovým) antikoagulantem.
• Neochota dát písemný informovaný souhlas nebo neochota zúčastnit se nebo neschopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie. Pro účast v tomto klinickém hodnocení je nezbytná ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.
• Během léčby podle protokolu není povolena souběžná radiační terapie.