Estudio de dosificación quincenal de capecitabina con bevacizumab para el tratamiento del cáncer de mama metastásico basado en el modelo matemático de Norton-Simon

Criterios de inclusión:

• Paciente (hombre o mujer) con diagnóstico de adenocarcinoma invasivo de mama confirmado en MSKCC ya sea por histología o citología.
• Evidencia clínica de cáncer de mama metastásico, no susceptible de cirugía o radioterapia con intención curativa.
• Presencia de al menos una lesión metastásica medible según los criterios RECIST que no haya sido irradiada (es decir, se aceptan lesiones de nueva aparición en áreas previamente irradiadas). La ascitis, el derrame pleural y las metástasis óseas no se consideran medibles. Tamaño mínimo de la lesión indicadora: mayor o igual a 10 mm medido por TC helicoidal o mayor o igual a 20 mm medido por técnicas convencionales.
• En este ensayo se permite cualquier cantidad de terapias biológicas o endocrinas previas. Además, los pacientes pueden no recibir tratamiento en el entorno metastásico o haber recibido cualquier número de regímenes citotóxicos previos. Toda la quimioterapia anterior debe haberse interrumpido al menos 3 semanas antes del ingreso al estudio. Todos los efectos tóxicos agudos (excluyendo la alopecia o la neurotoxicidad) de cualquier terapia anterior deben haberse resuelto a un grado NCI CTC (Versión 3) inferior o igual a 1.
• Se permite la terapia endocrina con un inhibidor de la aromatasa, SERM (es decir, tamoxifeno) o fulvestrant dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio; sin embargo, la terapia simultánea con estos medicamentos no es aceptable.
• Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2.
• Los pacientes deben ser HER2 negativos o HER2 positivos y no ser candidatos para la terapia con trastuzumab. HER2-negativo se define como 0 o 1+ tinción en inmunohistoquímica o FISH negativo para amplificación génica. HER2-positivo se define como 3+ tinción en inmunohistoquímica o FISH positivo para amplificación de genes.
• Edad mayor o igual a 18 años.
• Datos de laboratorio de referencia dentro de los siguientes límites:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1,5 x 10^9/L
• Plaquetas > 100 x 10^9/L
• Depuración de creatinina estimada mayor o igual a 50 ml/min por - ecuación de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina sérica total <1,5 x límite superior normal
• ALT, AST < 2,5x límite superior normal (o <5x límite superior normal en el caso de metástasis hepáticas)
• Fosfatasa alcalina < 2,5 veces el límite superior normal (o > 5 veces el límite superior normal en el caso de metástasis hepáticas o > 10 veces el límite superior normal en el caso de enfermedad ósea)
• Prueba de embarazo en suero u orina para mujeres en edad fértil Negativo dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento

Criterio de exclusión:

• No podrán participar mujeres embarazadas o lactantes. Los pacientes con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado utilizar un método anticonceptivo eficaz y continuar con la anticoncepción durante 30 días a partir de la fecha de la última administración del fármaco del estudio. Las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para que se las considere no fértiles.
• Esperanza de vida < 3 meses.
• Infección grave, no controlada y concurrente.
• Cualquier tratamiento previo con fluoropirimidina con la excepción de la administración adyuvante. La terapia adyuvante que contiene fluoropirimidina debe completarse al menos 6 meses antes de la inscripción.
• Reacción grave previa a la terapia con fluoropirimidina o hipersensibilidad conocida al 5-fluorouracilo. Un historial de deficiencia de DPD excluirá a los pacientes del ensayo.
• Finalización del régimen de quimioterapia anterior <3 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Se permite la terapia hormonal adyuvante previa. El uso de un inhibidor de la aromatasa, antiestrógeno o fulvestrant debe interrumpirse antes de iniciar el tratamiento.
• La terapia biológica (p. ej., bevacizumab, trastuzumab) para el tratamiento de la enfermedad metastásica debe interrumpirse > 3 semanas desde el inicio del tratamiento del protocolo.
• Los pacientes HER2 positivos que son candidatos para el tratamiento con trastuzumab están excluidos de este ensayo ya que el uso concurrente de trastuzumab puede confundir los resultados del estudio.
• Antecedentes de neoplasias malignas previas con las siguientes excepciones: carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer en estadio I o II tratado adecuadamente del cual el paciente se encuentra actualmente en remisión completa (sin evidencia de enfermedad) durante más de cinco años.

• Enfermedad sistémica no maligna (cardiovascular, renal, hepática, etc.) que excluiría cualquiera de los medicamentos de la terapia del estudio. Se excluyen específicamente las siguientes afecciones cardíacas:

  • Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial de >150/100 mmHg con medicamentos antihipertensivos)
  • Cualquier antecedente de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA)
  • Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los últimos 6 meses
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses
  • Enfermedad vascular significativa o enfermedad vascular periférica sintomática
• Capecitabina está contraindicada en pacientes con un aclaramiento de creatinina <30 ml/min. Los pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/minuto según la ecuación de Cockroft y Gault serán excluidos del ensayo.
• Los pacientes con metástasis sintomáticas del SNC que no reciben tratamiento con radioterapia están excluidos de este ensayo. La presencia de metástasis cerebrales asintomáticas o metástasis cerebrales que hayan sido irradiadas previamente no son motivo de exclusión del estudio de fase I; sin embargo, estos pacientes están excluidos de la parte de fase II del ensayo.
• Antecedentes de convulsiones no controladas, trastornos del sistema nervioso central o discapacidad psiquiátrica que el investigador considere clínicamente significativas, que impidan el consentimiento informado o interfieran con el cumplimiento de la ingesta oral de medicamentos.
• Otra afección médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica, o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio. Cualquiera de los criterios anteriores que, a juicio del investigador, haría que el sujeto no fuera apropiado para participar en este estudio.
• Presencia de síndrome de malabsorción gastrointestinal no controlado.
• No se permite el uso simultáneo de la terapia anticoagulante oral con warfarina debido a interacciones farmacológicas graves con capecitabina. Se permite la anticoagulación a dosis completa con heparina de bajo peso molecular u otro anticoagulante (no warfarina).
• Falta de voluntad para dar su consentimiento informado por escrito o falta de voluntad para participar o incapacidad para cumplir con el protocolo durante la duración del estudio. La voluntad y la capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio son necesarios para participar en este ensayo clínico.
• No se permite la radioterapia concurrente durante el tratamiento según el protocolo.