Badanie dawkowania kapecytabiny z bewacyzumabem co dwa tygodnie w leczeniu raka piersi z przerzutami w oparciu o model matematyczny Nortona-Simona

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent (mężczyzna lub kobieta) z rozpoznaniem inwazyjnego gruczolakoraka piersi potwierdzonego w MSKCC za pomocą histologii lub cytologii.
• Kliniczne dowody raka piersi z przerzutami, nienadające się do operacji lub radioterapii z zamiarem wyleczenia.
• Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany przerzutowej zgodnie z kryteriami RECIST, która nie została napromieniowana (tj. akceptowane są nowo powstające zmiany w obszarach wcześniej napromieniowanych). Wodobrzusze, wysięk opłucnowy i przerzuty do kości nie są uważane za mierzalne. Minimalny wskaźnikowy rozmiar zmiany: większy lub równy 10 mm mierzony za pomocą spiralnej tomografii komputerowej lub większy lub równy 20 mm mierzony za pomocą konwencjonalnych technik.
• W tym badaniu dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych terapii hormonalnych lub biologicznych. Ponadto pacjenci mogą nie być leczeni z powodu przerzutów lub otrzymać dowolną liczbę wcześniejszych schematów cytotoksycznych. Całą poprzednią chemioterapię należy przerwać co najmniej 3 tygodnie przed włączeniem do badania. Wszystkie ostre efekty toksyczne (z wyłączeniem łysienia lub neurotoksyczności) jakiejkolwiek wcześniejszej terapii muszą ustąpić do stopnia NCI CTC (wersja 3) mniejszego lub równego 1.
• Terapia hormonalna inhibitorem aromatazy, SERM (tj. tamoksyfenem) lub fulwestrantem jest dozwolona w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania, jednak jednoczesne stosowanie tych leków jest niedopuszczalne.
• Stan wydajności ECOG 0, 1 lub 2.
• Pacjenci muszą być HER2-ujemny lub HER2-dodatni i nie mogą już być kandydatami do leczenia trastuzumabem. HER2-ujemny jest definiowany jako barwienie 0 lub 1+ w badaniu immunohistochemicznym lub FISH-ujemne dla amplifikacji genu. HER2-dodatni jest definiowany jako 3+ barwienie w badaniu immunohistochemicznym lub FISH-dodatni dla amplifikacji genu.
• Wiek większy lub równy 18 lat.
• Wyjściowe dane laboratoryjne w następujących granicach:
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1,5 x 10^9/l
• Płytki krwi > 100 x 10^9/l
• Szacunkowy klirens kreatyniny większy lub równy 50 ml/min na podstawie równania Cockcrofta-Gaulta
• Całkowita bilirubina w surowicy <1,5 x górna granica normy
• ALT, AST <2,5x górna granica normy (lub <5x górna granica normy w przypadku przerzutów do wątroby)
• Fosfataza alkaliczna <2,5x górna granica normy (lub >5x górna granica normy w przypadku przerzutów do wątroby lub >10x górna granica normy w przypadku choroby kości)
• Test ciążowy z surowicy lub moczu kobiet w wieku rozrodczym Ujemny w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące nie mogą brać udziału. Pacjenci w wieku rozrodczym nie mogą uczestniczyć w badaniu, chyba że wyrazili zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji i kontynuowanie antykoncepcji przez 30 dni od daty ostatniego podania badanego leku. Kobieta po menopauzie musi nie miesiączkować przez co najmniej 12 miesięcy, aby mogła zostać uznana za niezdolną do zajścia w ciążę.
• Oczekiwana długość życia < 3 miesiące.
• Poważna, niekontrolowana, współistniejąca infekcja.
• Jakakolwiek wcześniejsza terapia fluoropirymidyną, z wyjątkiem podawania adiuwantu. Terapię uzupełniającą zawierającą fluoropirymidynę należy zakończyć co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Wcześniejsza ciężka reakcja na leczenie fluoropirymidyną lub znana nadwrażliwość na 5-fluorouracyl. Historia niedoboru DPD wyklucza pacjentów z badania.
• Zakończenie poprzedniego schematu chemioterapii <3 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Dozwolona jest wcześniejsza adjuwantowa terapia hormonalna. Przed rozpoczęciem leczenia należy odstawić inhibitor aromatazy, antyestrogen lub fulwestrant.
• Terapię biologiczną (np. bewacyzumab, trastuzumab) w leczeniu choroby przerzutowej należy przerwać na >3 tygodnie od rozpoczęcia leczenia zgodnego z protokołem.
• Pacjenci z dodatnim wynikiem HER2, którzy są kandydatami do leczenia trastuzumabem, są wykluczeni z tego badania, ponieważ jednoczesne stosowanie trastuzumabu może zakłócić wyniki badania.
• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego z następującymi wyjątkami: odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy, rak szyjki macicy in situ, odpowiednio leczony rak w stadium I lub II, w przypadku którego pacjent jest obecnie w całkowitej remisji (bez objawów choroby) przez ponad pięć lata.

• Nienowotworowa choroba ogólnoustrojowa (sercowo-naczyniowa, nerek, wątroby itp.), która wykluczyłaby którykolwiek z badanych leków terapeutycznych. Szczególnie wykluczone są następujące choroby serca:

  • Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie (zdefiniowane jako ciśnienie krwi >150/100 mmHg na lekach przeciwnadciśnieniowych)
  • Jakakolwiek wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
  • Zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA).
  • Historia zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu 6 miesięcy
  • Historia udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy
  • Poważna choroba naczyniowa lub objawowa choroba naczyń obwodowych
• Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min. Pacjenci z klirensem kreatyniny mniejszym niż 50 ml/min według równania Cockrofta i Gaulta zostaną wykluczeni z badania.
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do OUN, którzy nie są leczeni radioterapią, są wykluczeni z tego badania. Obecność bezobjawowych przerzutów do mózgu lub przerzutów do mózgu, które były wcześniej napromieniane, nie stanowi podstawy do wykluczenia z badania fazy I, jednak tacy pacjenci są wykluczeni z części II fazy badania.
• Historia niekontrolowanych napadów padaczkowych, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego lub upośledzenia umysłowego oceniona przez badacza jako istotna klinicznie, wykluczająca świadomą zgodę lub zakłócająca przestrzeganie doustnego przyjmowania leków.
• Inny ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny albo nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania. Dowolne z powyższych kryteriów, które w ocenie badacza uczyniłyby osobę niewłaściwą do włączenia do tego badania.
• Obecność niekontrolowanego zespołu złego wchłaniania żołądkowo-jelitowego.
• Jednoczesne stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych warfaryny jest niedozwolone ze względu na poważne interakcje z kapecytabiną. Dozwolona jest antykoagulacja pełną dawką heparyny drobnocząsteczkowej lub innego antykoagulantu (nie będącego warfaryną).
• Niechęć do wyrażenia pisemnej świadomej zgody lub niechęć do udziału lub niemożność przestrzegania protokołu w czasie trwania badania. Warunkiem udziału w tym badaniu klinicznym jest chęć i umiejętność przestrzegania planowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.
• Jednoczesna radioterapia nie jest dozwolona podczas leczenia zgodnie z protokołem.