Estudo da dosagem quinzenal de capecitabina com bevacizumabe para o tratamento de câncer de mama metastático com base no modelo matemático de Norton-Simon

Critério de inclusão:

• Paciente (masculino ou feminino) com diagnóstico de adenocarcinoma invasivo da mama confirmado no MSKCC por histologia ou citologia.
• Evidência clínica de câncer de mama metastático, não passível de cirurgia ou radioterapia com intenção curativa.
• Presença de pelo menos uma lesão metastática mensurável de acordo com os critérios RECIST que não tenha sido irradiada (ou seja, lesões recém-surgidas em áreas previamente irradiadas são aceitas). Ascite, derrame pleural e metástases ósseas não são considerados mensuráveis. Tamanho mínimo da lesão indicadora: maior ou igual a 10 mm medido por TC helicoidal ou maior ou igual a 20 mm medido por técnicas convencionais.
• Qualquer número de terapias endócrinas ou biológicas anteriores é permitido neste estudo. Além disso, os pacientes podem não ser tratados no cenário metastático ou ter recebido qualquer número de regimes citotóxicos anteriores. Toda a quimioterapia anterior deve ter sido descontinuada pelo menos 3 semanas antes da entrada no estudo. Todos os efeitos tóxicos agudos (excluindo alopecia ou neurotoxicidade) de qualquer terapia anterior devem ter resolvido para NCI CTC (Versão 3) Grau menor ou igual a 1.
• A terapia endócrina com um inibidor de aromatase, SERM (ou seja, tamoxifeno) ou fulvestrant é permitida dentro de 4 semanas após a entrada no estudo, no entanto, a terapia concomitante com esses medicamentos não é aceitável.
• Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2.
• Os pacientes devem ser HER2-negativos ou HER2-positivos e não mais candidatos à terapia com trastuzumabe. HER2-negativo é definido como coloração 0 ou 1+ na imuno-histoquímica ou FISH negativo para amplificação do gene. HER2-positivo é definido como coloração 3+ na imuno-histoquímica ou FISH positivo para amplificação de genes.
• Idade maior ou igual a 18 anos.
• Dados laboratoriais de linha de base dentro dos seguintes limites:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1,5 x 10^9/L
• Plaquetas > 100 x 10^9/L
• Depuração de creatinina estimada maior ou igual a 50 ml/min pela equação de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina sérica total <1,5 x limite superior normal
• ALT, AST < 2,5x limite superior normal (ou <5x limite superior normal no caso de metástases hepáticas)
• Fosfatase alcalina < 2,5x limite superior normal (ou > 5x limite superior normal no caso de metástases hepáticas ou > 10x limite superior normal no caso de doença óssea)
• Teste de gravidez de soro ou urina para mulheres com potencial para engravidar Negativo dentro de 14 dias após o início do tratamento

Critério de exclusão:

• Grávidas ou lactantes não podem participar. Pacientes com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método eficaz de contracepção e continuar a contracepção por 30 dias a partir da data da última administração do medicamento do estudo. A mulher na pós-menopausa deve ser amenorréica por pelo menos 12 meses para ser considerada como não tendo potencial para engravidar.
• Expectativa de vida < 3 meses.
• Infecção grave, descontrolada e concomitante.
• Qualquer terapia anterior com fluoropirimidina, exceto administração adjuvante. A terapia adjuvante contendo fluoropirimidina deve ser concluída pelo menos 6 meses antes da inscrição.
• Reação prévia grave à terapia com fluoropirimidina ou hipersensibilidade conhecida ao 5-fluorouracil. Uma história de deficiência de DPD excluirá os pacientes do estudo.
• Conclusão do regime de quimioterapia anterior <3 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• A terapia hormonal adjuvante prévia é permitida. O uso de um inibidor de aromatase, anti-estrogênio ou fulvestrant deve ser descontinuado antes do início do tratamento.
• A terapia biológica (por exemplo, bevacizumabe, trastuzumabe) para o tratamento da doença metastática deve ser descontinuada >3 semanas a partir do início do protocolo de tratamento.
• Os pacientes HER2-positivos candidatos ao tratamento com trastuzumabe foram excluídos deste estudo, pois o uso concomitante de trastuzumabe pode confundir os resultados do estudo.
• História de malignidade prévia com as seguintes exceções: carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado, câncer cervical in situ, câncer de estágio I ou II adequadamente tratado, do qual o paciente está atualmente em remissão completa (sem evidência de doença) por mais de cinco anos.

• Doença sistêmica não maligna (cardiovascular, renal, hepática, etc.) que impediria qualquer um dos medicamentos terapêuticos do estudo. Excluem-se especificamente as seguintes condições cardíacas:

  • Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial >150/100 mmHg com medicamentos anti-hipertensivos)
  • Qualquer história prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
  • New York Heart Association (NYHA) Classe II ou maior insuficiência cardíaca congestiva
  • História de infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses
  • História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses
  • Doença vascular significativa ou doença vascular periférica sintomática
• A capecitabina é contraindicada em pacientes com depuração de creatinina <30 ml/min. Os pacientes com depuração de creatinina inferior a 50 ml/minuto pela equação de Cockroft e Gault serão excluídos do estudo.
• Pacientes com metástases sintomáticas do SNC que permanecem sem tratamento por radioterapia são excluídos deste estudo. A presença de metástases cerebrais assintomáticas ou metástases cerebrais que tenham sido previamente irradiadas não são motivo para exclusão do estudo de fase I, no entanto, esses pacientes são excluídos da fase II do estudo.
• História de convulsões descontroladas, distúrbios do sistema nervoso central ou deficiência psiquiátrica julgada pelo investigador como clinicamente significativa, impedindo o consentimento informado ou interferindo na adesão à ingestão oral de drogas.
• Outra condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo. Qualquer um dos critérios acima que, no julgamento do investigador, tornaria o sujeito inadequado para entrar neste estudo.
• Presença de síndrome de má absorção gastrointestinal descontrolada.
• O uso concomitante de terapia anticoagulante oral com varfarina não é permitido devido a interações medicamentosas graves com capecitabina. A anticoagulação de dose total com heparina de baixo peso molecular ou outro anticoagulante (não varfarina) é permitida.
• Relutância em dar consentimento informado por escrito ou relutância em participar ou incapacidade de cumprir o protocolo durante o estudo. Vontade e capacidade de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo são necessários para a participação neste ensaio clínico.
• A radioterapia concomitante não é permitida durante o tratamento no protocolo.