Studie zur zweiwöchentlichen Capecitabin-Dosierung mit Bevacizumab zur Behandlung von metastasierendem Brustkrebs basierend auf dem mathematischen Norton-Simon-Modell

Einschlusskriterien:

• Patient (männlich oder weiblich) mit Diagnose eines invasiven Adenokarzinoms der Brust, bestätigt bei MSKCC, entweder durch Histologie oder Zytologie.
• Klinischer Nachweis von metastasiertem Brustkrebs, der einer Operation oder Strahlentherapie mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist.
• Vorhandensein mindestens einer messbaren metastatischen Läsion gemäß den RECIST-Kriterien, die nicht bestrahlt wurde (d. h. neu auftretende Läsionen in zuvor bestrahlten Bereichen werden akzeptiert). Aszites, Pleuraerguss und Knochenmetastasen gelten nicht als messbar. Mindestgröße der Indikatorläsion: größer oder gleich 10 mm, gemessen mit Spiral-CT oder größer oder gleich 20 mm, gemessen mit konventionellen Techniken.
• In dieser Studie ist eine beliebige Anzahl vorheriger endokriner oder biologischer Therapien zulässig. Darüber hinaus können Patienten im metastasierten Setting unbehandelt sein oder eine beliebige Anzahl vorheriger zytotoxischer Therapien erhalten haben. Alle vorangegangenen Chemotherapien müssen mindestens 3 Wochen vor Studienbeginn abgesetzt worden sein. Alle akuten toxischen Wirkungen (ausgenommen Alopezie oder Neurotoxizität) einer vorherigen Therapie müssen sich auf NCI CTC (Version 3) Grad kleiner oder gleich 1 aufgelöst haben.
• Eine endokrine Therapie mit einem Aromatasehemmer, SERM (d. h. Tamoxifen) oder Fulvestrant ist innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt zulässig, eine gleichzeitige Therapie mit diesen Arzneimitteln ist jedoch nicht akzeptabel.
• ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2.
• Die Patienten müssen entweder HER2-negativ oder HER2-positiv sein und kein Kandidat mehr für eine Trastuzumab-Therapie sein. HER2-negativ ist definiert als 0 oder 1+ Färbung in der Immunhistochemie oder FISH-negativ für die Genamplifikation. HER2-positiv ist definiert als 3+ Färbung in der Immunhistochemie oder FISH-positiv für die Genamplifikation.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre alt.
• Baseline-Labordaten innerhalb der folgenden Grenzen:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >1,5 x 10^9/L
• Blutplättchen > 100 x 10^9/L
• Geschätzte Kreatinin-Clearance größer oder gleich 50 ml/min nach - Cockcroft-Gault-Gleichung
• Gesamtserumbilirubin < 1,5 x obere Normalgrenze
• ALT, AST < 2,5-facher oberer Normalwert (oder < 5-facher oberer Normalwert bei Lebermetastasen)
• Alkalische Phosphatase < 2,5-facher oberer Normalwert (oder > 5-facher oberer Normalwert bei Lebermetastasen oder > 10-facher oberer Normalwert bei Knochenerkrankungen)
• Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter Negativ innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen dürfen nicht teilnehmen. Patienten im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden und die Empfängnisverhütung für 30 Tage ab dem Datum der letzten Verabreichung des Studienmedikaments fortzusetzen. Postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden.
• Lebenserwartung < 3 Monate.
• Schwere, unkontrollierte, gleichzeitige Infektion.
• Jede vorherige Fluoropyrimidin-Therapie mit Ausnahme der adjuvanten Verabreichung. Eine adjuvante Fluoropyrimidin-haltige Therapie muss mindestens 6 Monate vor der Einschreibung abgeschlossen sein.
• Frühere schwere Reaktion auf eine Fluoropyrimidin-Therapie oder bekannte Überempfindlichkeit gegen 5-Fluorouracil. Ein DPD-Mangel in der Vorgeschichte schließt Patienten aus der Studie aus.
• Abschluss des vorherigen Chemotherapieschemas <3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Eine vorherige adjuvante Hormontherapie ist zulässig. Die Anwendung eines Aromatasehemmers, Antiöstrogens oder Fulvestrants muss vor Behandlungsbeginn abgesetzt werden.
• Eine biologische Therapie (z. B. Bevacizumab, Trastuzumab) zur Behandlung von Metastasen muss > 3 Wochen nach Beginn der Protokollbehandlung abgesetzt werden.
• HER2-positive Patientinnen, die Kandidaten für eine Behandlung mit Trastuzumab sind, sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die gleichzeitige Anwendung von Trastuzumab die Studienergebnisse verfälschen kann.
• Frühere bösartige Erkrankung mit folgenden Ausnahmen: adäquat behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkrebs, adäquat behandelter Krebs im Stadium I oder II, bei dem sich der Patient derzeit für mehr als fünf Jahre in vollständiger Remission (ohne Anzeichen einer Krankheit) befindet Jahre.

• Nicht-bösartige systemische Erkrankung (kardiovaskulär, renal, hepatisch usw.), die jegliches Medikament der Studientherapie ausschließen würde. Ausdrücklich ausgeschlossen sind folgende Herzerkrankungen:

  • Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als Blutdruck von > 150/100 mmHg unter blutdrucksenkenden Medikamenten)
  • Jegliche Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
  • dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher
  • Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten
  • Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten
  • Signifikante Gefäßerkrankung oder symptomatische periphere Gefäßerkrankung
• Capecitabin ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min kontraindiziert. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min nach Cockroft und Gault Equation werden von der Studie ausgeschlossen.
• Patienten mit symptomatischen ZNS-Metastasen, die nicht durch Strahlentherapie behandelt werden, sind von dieser Studie ausgeschlossen. Das Vorhandensein von asymptomatischen Hirnmetastasen oder Hirnmetastasen, die zuvor bestrahlt wurden, sind kein Grund für den Studienausschluss für die Phase-I-Studie, diese Patienten sind jedoch aus dem Phase-II-Teil der Studie ausgeschlossen.
• Vorgeschichte von unkontrollierten Anfällen, Erkrankungen des zentralen Nervensystems oder psychiatrischen Behinderungen, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant beurteilt werden, die eine Einverständniserklärung ausschließen oder die Einhaltung der oralen Arzneimitteleinnahme beeinträchtigen.
• Andere schwere, akute oder chronische, medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können. Jedes der oben genannten Kriterien, das nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würde.
• Vorhandensein eines unkontrollierten gastrointestinalen Malabsorptionssyndroms.
• Die gleichzeitige Anwendung einer oralen Antikoagulanzientherapie mit Warfarin ist aufgrund schwerwiegender Arzneimittelwechselwirkungen mit Capecitabin nicht zulässig. Eine vollständige Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin oder einem anderen (Nicht-Warfarin) Antikoagulans ist erlaubt.
• Unwilligkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben oder Unwilligkeit zur Teilnahme oder Unfähigkeit, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten. Die Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten, sind für die Teilnahme an dieser klinischen Studie erforderlich.
• Während der protokollgemäßen Behandlung ist eine gleichzeitige Strahlentherapie nicht zulässig.