Studio del dosaggio bisettimanale di capecitabina con bevacizumab per il trattamento del carcinoma mammario metastatico basato sul modello matematico di Norton-Simon

Criterio di inclusione:

• Paziente (maschio o femmina) con diagnosi di adenocarcinoma invasivo della mammella confermato al MSKCC mediante istologia o citologia.
• Evidenza clinica di carcinoma mammario metastatico, non suscettibile di intervento chirurgico o radioterapia con intento curativo.
• Presenza di almeno una lesione metastatica misurabile secondo i criteri RECIST che non è stata irradiata (es. sono accettate lesioni di nuova insorgenza in aree precedentemente irradiate). L'ascite, il versamento pleurico e le metastasi ossee non sono considerati misurabili. Dimensione minima della lesione indicatrice: maggiore o uguale a 10 mm misurata mediante TC spirale o maggiore o uguale a 20 mm misurata con tecniche convenzionali.
• In questo studio è consentito qualsiasi numero di precedenti terapie endocrine o biologiche. Inoltre, i pazienti possono non essere trattati nel contesto metastatico o aver ricevuto un numero qualsiasi di precedenti regimi citotossici. Tutte le precedenti chemioterapie devono essere state interrotte almeno 3 settimane prima dell'ingresso nello studio. Tutti gli effetti tossici acuti (esclusa l'alopecia o la neurotossicità) di qualsiasi terapia precedente devono essersi risolti al grado NCI CTC (versione 3) inferiore o uguale a 1.
• La terapia endocrina con un inibitore dell'aromatasi, SERM (ad es. tamoxifene) o fulvestrant è consentita entro 4 settimane dall'ingresso nello studio, tuttavia la terapia concomitante con questi farmaci non è accettabile.
• Performance status ECOG di 0, 1 o 2.
• I pazienti devono essere HER2-negativi o HER2-positivi e non più candidati alla terapia con trastuzumab. HER2-negativo è definito come colorazione 0 o 1+ su immunoistochimica o FISH negativo per l'amplificazione genica. HER2-positivo è definito come colorazione 3+ su immunoistochimica o FISH positivo per l'amplificazione genica.
• Età maggiore o uguale a 18 anni.
• Dati di laboratorio al basale entro i seguenti limiti:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1,5 x 10^9/L
• Piastrine > 100 x 10^9/L
• Clearance della creatinina stimata maggiore o uguale a 50 ml/min secondo l'equazione di Cockcroft-Gault
• Bilirubina sierica totale <1,5 x limite normale superiore
• ALT, AST <2,5x limite superiore normale (o <5x limite superiore normale in caso di metastasi epatiche)
• Fosfatasi alcalina < 2,5 volte il limite superiore normale (o > 5 volte il limite superiore normale in caso di metastasi epatiche o > 10 volte il limite superiore normale in caso di malattia ossea)
• Test di gravidanza su siero o urina per donne in età fertile Negativo entro 14 giorni dall'inizio del trattamento

Criteri di esclusione:

• Le donne incinte o che allattano non possono partecipare. I pazienti con potenziale riproduttivo non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace e di continuare la contraccezione per 30 giorni dalla data dell'ultima somministrazione del farmaco in studio. La donna in postmenopausa deve essere amenorroica da almeno 12 mesi per essere considerata non potenzialmente fertile.
• Aspettativa di vita < 3 mesi.
• Infezione grave, incontrollata e concomitante.
• Qualsiasi precedente terapia con fluoropirimidina ad eccezione della somministrazione adiuvante. La terapia adiuvante contenente fluoropirimidina deve essere completata almeno 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Precedente reazione grave alla terapia con fluoropirimidina o nota ipersensibilità al 5-fluorouracile. Una storia di deficit di DPD escluderà i pazienti dallo studio.
• Completamento del precedente regime chemioterapico <3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• È consentita una precedente terapia ormonale adiuvante. L'uso di un inibitore dell'aromatasi, antiestrogeno o fulvestrant deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento.
• La terapia biologica (p. es., bevacizumab, trastuzumab) per il trattamento della malattia metastatica deve essere interrotta >3 settimane dall'inizio del protocollo di trattamento.
• Le pazienti HER2 positive che sono candidate al trattamento con trastuzumab sono escluse da questo studio poiché l'uso concomitante di trastuzumab può confondere i risultati dello studio.
• Storia di precedente tumore maligno con le seguenti eccezioni: carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma di stadio I o II adeguatamente trattato da cui il paziente è attualmente in remissione completa (senza evidenza di malattia) per più di cinque anni anni.

• Malattie sistemiche non maligne (cardiovascolari, renali, epatiche ecc.) che precluderebbero uno qualsiasi dei farmaci della terapia in studio. In particolare sono escluse le seguenti condizioni cardiache:

  • Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa >150/100 mmHg con farmaci antipertensivi)
  • Qualsiasi precedente storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
  • Storia di infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi
  • Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi
  • Malattia vascolare significativa o malattia vascolare periferica sintomatica
• La capecitabina è controindicata nei pazienti con una clearance della creatinina <30 ml/min. I pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min secondo l'equazione di Cockroft e Gault saranno esclusi dallo studio.
• I pazienti con metastasi sintomatiche del SNC che non vengono trattati con radioterapia sono esclusi da questo studio. La presenza di metastasi cerebrali asintomatiche o di metastasi cerebrali precedentemente irradiate non costituisce motivo di esclusione dalla sperimentazione per lo studio di fase I, tuttavia, questi pazienti sono esclusi dalla parte di fase II della sperimentazione.
• - Storia di convulsioni incontrollate, disturbi del sistema nervoso centrale o disabilità psichiatrica giudicati dallo sperimentatore clinicamente significativi, che precludono il consenso informato o interferiscono con la conformità all'assunzione orale di farmaci.
• Altre condizioni gravi, acute o croniche, mediche o psichiatriche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio. Qualsiasi dei criteri di cui sopra che, a giudizio del ricercatore, renderebbe il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio.
• Presenza di sindrome da malassorbimento gastrointestinale non controllato.
• L'uso concomitante della terapia anticoagulante warfarin orale non è consentito a causa di gravi interazioni farmacologiche con capecitabina. È consentita la terapia anticoagulante a dose piena con eparina a basso peso molecolare o altro anticoagulante (non warfarin).
• Riluttanza a fornire il consenso informato scritto o riluttanza a partecipare o incapacità di rispettare il protocollo per la durata dello studio. La disponibilità e la capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio sono necessarie per la partecipazione a questa sperimentazione clinica.
• La radioterapia concomitante non è consentita durante il trattamento secondo il protocollo.