Důkladná QT studie fáze 1 u mladých zdravých dobrovolníků (TQT)

Kritéria pro zařazení:

1. Zdraví dospělí kavkazští muži nebo netěhotné a nekojící ženy ve věku 18 až 40 let včetně.
2. Zdravý podle posouzení odpovědného lékaře bez klinicky významných abnormalit zjištěných při lékařském a laboratorním hodnocení, včetně 12svodového EKG a vitálních funkcí.
3. Nekuřák v předchozích 3 měsících.
4. Tělesná hmotnost větší nebo rovna 50 kg a BMI v rozmezí 19-29 kg/m2 včetně.

5. Při screeningu a záběhu by každé EKG mělo mít:

   • Konzistentní sinusový rytmus (tj. pokud větší nebo rovno 2 EKG nejsou sinusová v různých časových bodech, dobrovolník by neměl být zahrnut),
   • Žádná klinicky významná porucha vedení,
   • PR mezi 120 a 230 ms,
   • HR menší nebo rovna 100 tepům/min a větší nebo rovna 40 tepům/min,
   • QRS < 120 ms,
   • QT intervaly, které lze konzistentně analyzovat,
   • QTcB menší nebo rovno 430 ms pro muže,
   • QTcB menší nebo rovno 450 ms pro ženy

   Pokud jsou v EKG odlehlé hodnoty, měla by být konzistentnost těchto hodnot potvrzena následovně:

   • Pokud je HR mezi 40 a 44 tepy za minutu (včetně) ve 2 EKG (z jednoho triplikátu) ve více než jednom časovém bodě během zavádění, subjekt by neměl být vybrán. To naopak znamená, že pokud je HR mezi 40 a 44 tepy za minutu při screeningu a/nebo pouze v jednom časovém bodě-triplikátu během zavádění, dobrovolníka lze vybrat.
   • Pokud je HR < 40 tepů/min při jedné příležitosti při screeningu nebo v záběhovém období, subjekt by neměl být vybrán,
   • Pokud je PR interval trvale mimo rozsah (< 120 nebo > 230 ms) během období záběhu, tj. ve 2 ze 3 EKG v jednom časovém bodě nebo v jednom EKG ve více než jednom časovém bodě, musí kardiolog proveďte ruční měření této hodnoty. Pokud ruční měření potvrdí, že PR je mimo rozsah, dobrovolník nesmí být vybrán.
   • Pokud je QRS trvale >120 ms během zaváděcí periody, tj. ve 2 EKG z triplikátu nebo ve 2 EKG ze 2 různých časových bodů, musí kardiolog provést manuální měření této hodnoty. Pokud ruční měření potvrdí, že QRS je mimo rozsah, dobrovolník nesmí být vybrán.
   • Pokud je QTcB mimo rozsah (QTcB > 430 ms pro muže nebo > 450 ms pro ženy, nebo opakovaná demonstrace intervalu QTcB > 440 ms pro ženy), byť jen jednou, je třeba zkontrolovat, zda je srdeční frekvence konstantní. Pokud HR není konstantní a je-li zvýšení QTcB jasně způsobeno hysterezí (např. na okamžitém opakovaném EKG s konzistentní HR je QTcB zpět k normálu), pak lze vybrat dobrovolníka. Pokud je HR konstantní a QTcB je stále mimo rozsah, musí kardiolog provést manuální měření a výpočet QTcB. Pokud je QTcB při ručním měření normální, lze vybrat dobrovolníka. Pokud je QTcB abnormální při ručním měření bez přijatelné příčiny, dobrovolník nesmí být vybrán, i když je QTcB odlehlé na jediném EKG.

   Konečné rozhodnutí o zařazení/nezařazení dobrovolníka na základě kritérií protokolu EKG spočívá na kardiologovi, který hodnotí zaváděcí EKG.

6. Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před přijetím do studie.
7. Předmět je schopen porozumět požadavkům protokolu, pokynům a omezením stanoveným protokolem a dodržovat je.

8. Do studie může být zařazena žena, pokud je:

   • Žena po menopauze definovaná jako amenoreická déle než 2 roky s vhodným klinickým profilem, např. odpovídajícímu věku a anamnéze vazomotorických příznaků. Nicméně; pokud je to indikováno, mělo by to být potvrzeno hladinami estradiolu a FSH v souladu s menopauzou (podle místních laboratorních rozmezí).
   • Premenopauzální ženy s dokumentovanou hysterektomií (ověření lékařské zprávy) a/nebo bilaterální ooforektomií. V případě samotné ooforektomie je přijatelné pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.

   • Ženy ve fertilním věku musí používat jednu z následujících metod antikoncepce:

     • Abstinence
     • Chirurgická sterilizace (podvázání vejcovodů)
     • používat perorální antikoncepci, injekční progesteron nebo subdermální implantáty
     • používat metodu dvojité bariéry sestávající ze spermicidu kromě použití kondomu nebo mít jinou formu antikoncepce, jako je nitroděložní tělísko, bránice nebo cervikální čepice.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významného hematologického, renálního, endokrinního, plicního, gastrointestinálního, kardiovaskulárního, jaterního, psychiatrického nebo neurologického onemocnění.
2. Anamnéza klinicky významné synkopy.
3. Rodinná anamnéza náhlé smrti.
4. Rodinná anamnéza předčasné kardiovaskulární smrti.
5. Klinicky významná anamnéza nebo rodinná anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu (např. Romano-Wardův syndrom, Jervellův a Lange-Nielsonův syndrom) nebo Brugadův syndrom.
6. Anamnéza klinicky významných arytmií (zejména ventrikulární arytmie, fibrilace síní nebo nedávná konverze z fibrilace síní).
7. Kompletní blokáda raménka / dysfunkce sinusového uzlu.
8. Stavy predisponující dobrovolníka k elektrolytové nerovnováze (např. změněné stavy výživy, chronické zvracení, mentální anorexie, mentální bulimie).
9. Jakákoli patologie nebo abnormalita s možným vlivem na EKG.
10. Klinicky významné dermatologické onemocnění včetně anamnézy kožní vyrážky vyvolané léky.
11. Anamnéza klinicky významného psychiatrického onemocnění.
12. Gastrointestinální chirurgie v anamnéze kromě apendektomie, herniotomie a cholecystektomie.
13. Chronický zánět gastrointestinálního traktu v anamnéze.
14. Anamnéza tendinopatie s fluorochinolonem.

15. Subjekty s měřením vitálních funkcí takto:

    • srdeční frekvence vleže mimo rozsah 40 až 100 tepů/min,
    • tepová frekvence ve stoje mimo rozsah 40 až 125 tepů/min,
    • Systolický krevní tlak vleže mimo rozsah 80 až 140 mmHg
    • Diastolický krevní tlak vleže mimo rozsah 40 až 95 mmHg.
16. Subjekty se symptomatickým poklesem systolického krevního tlaku > 20 mmHg a diastolického > 10 mmHg při screeningu.
17. Pozitivní výsledek před studiem protilátek HIV 1 & 2, povrchového antigenu hepatitidy B a/nebo protilátek proti hepatitidě C.
18. Pozitivní těhotenské testy v séru pro ženy ve fertilním věku.
19. Subjekty s potvrzenou pozitivní dechovou zkouškou na drogy před studiem v moči / alkohol.
20. Anamnéza nebo důkaz zneužívání drog nebo alkoholu do 18 měsíců od zahájení studie.
21. Zneužívání alkoholu definované pro muže jako průměrný týdenní příjem vyšší než 21 jednotek nebo průměrný denní příjem vyšší než 3 jednotky; nebo pro ženy definované jako průměrný týdenní příjem vyšší než 14 jednotek nebo průměrný denní příjem vyšší než 2 jednotky. Jedna jednotka odpovídá půllitru (220 ml) piva nebo 1 (25 ml) odměrce lihoviny nebo 1 sklenici (125 ml) vína.
22. Užívání předepsané medikace během dvou týdnů před výchozím dnem EKG v Období 1 a užívání volně prodejných léků (včetně bylinných přípravků a minerálů) v týdnu před výchozím dnem EKG v Období 1 (nebo 14 dní, pokud má léčivo vlastnosti ovlivňující enzymy ), pokud podle názoru zkoušejícího a sponzora nebude léčivo narušovat postupy studie nebo ohrozit bezpečnost subjektu. Užívání léků, o kterých je známo, že s sebou nesou riziko vzniku Torsades de Pointes, není povoleno během 14 dnů nebo 10násobku eliminačního poločasu (podle toho, co je delší) před základním dnem EKG v období 1. Užívání vitamínů není povoleno během 48 hodin před základním dnem EKG v období 1. Perorální antikoncepce pro ženy ve fertilním věku a příležitostné užívání paracetamolu (až 2 g/den) k úlevě od bolesti a horečky je povoleno.
23. Anamnéza nebo přítomnost alergie na studované léky nebo léky v jejich příslušných třídách nebo historie lékové nebo jiné alergie, která podle názoru odpovědného lékaře kontraindikuje jejich účast.
24. Známá anamnéza přecitlivělosti na léky, konkrétně na kteroukoli složku studovaného léku, nebo anamnéza přecitlivělosti na moxifloxacin nebo jakýkoli člen chinolonové třídy antimikrobiálních látek.
25. Subjekt snědl grapefruit, grapefruitovou šťávu, sevillské pomeranče, řeřichu, brokolici, růžičkovou kapustu nebo zelí během sedmi dnů před základním dnem EKG v období 1.
26. Účast ve studii s hodnoceným lékem během 90 dnů před základním dnem EKG v období 1.
27. Darování krve nebo ztráta krve během 90 dnů před základním dnem EKG v období 1.