Estudio QT exhaustivo de fase 1 en voluntarios jóvenes sanos (TQT)

Criterios de inclusión:

1. Hombres caucásicos adultos sanos o mujeres no embarazadas, no lactantes entre 18 y 40 años de edad, inclusive.
2. Saludable según lo juzgado por un médico responsable sin anomalías clínicamente significativas identificadas en la evaluación médica y de laboratorio, incluido el ECG de 12 derivaciones y los signos vitales.
3. No fumador en los últimos 3 meses.
4. Peso corporal mayor o igual a 50 kg e IMC dentro del rango 19-29 kg/m2, inclusive.

5. En el período de selección y de adaptación, cada ECG debe tener:

   • Ritmo sinusal constante (es decir, si un ECG mayor o igual a 2 no es sinusal en diferentes momentos, el voluntario no debe ser incluido),
   • Sin trastorno de la conducción clínicamente significativo,
   • PR entre 120 y 230 ms,
   • FC menor o igual a 100 latidos/min y mayor o igual a 40 latidos/min,
   • QRS < 120ms,
   • Intervalos QT que pueden ser analizados consistentemente,
   • QTcB menor o igual a 430 ms para hombres,
   • QTcB menor o igual a 450 ms para mujeres

   Si hay valores atípicos en los ECG, la consistencia de estos valores debe confirmarse de la siguiente manera:

   • Si la FC está entre 40 y 44 lpm (inclusive) en 2 ECG (de un triplicado) en más de un punto de tiempo durante el período inicial, no se debe seleccionar el sujeto. Por el contrario, esto significa que si la frecuencia cardíaca está entre 40 y 44 lpm en la selección y/o en un solo punto de tiempo por triplicado durante el período inicial, se puede seleccionar al voluntario.
   • Si la FC < 40 lpm en una sola ocasión en la selección o en el período de preinclusión, no se debe seleccionar el sujeto.
   • Si el intervalo PR está constantemente fuera de rango (< 120 o > 230 ms) durante el período de adaptación, es decir, en 2 de 3 ECG en un punto de tiempo o en un ECG en más de un punto de tiempo, el cardiólogo debe realice una medición manual de este valor. Si la medición manual confirma que PR está fuera de rango, el voluntario no debe ser seleccionado.
   • Si el QRS es consistentemente >120 ms durante el período de adaptación, es decir, en 2 ECG por triplicado o en 2 ECG de 2 puntos temporales diferentes, el cardiólogo debe realizar una medición manual de este valor. Si la medición manual confirma que el QRS está fuera de rango, no se debe seleccionar al voluntario.
   • Si QTcB está fuera de rango (QTcB >430 ms para hombres o >450 ms para mujeres, o demostración repetida de un intervalo QTcB >440 ms para mujeres) incluso en una sola ocasión, se debe verificar si la frecuencia cardíaca es constante. Si la FC no es constante y si el aumento del QTcB se debe claramente a la histéresis (p. ej., en el ECG repetido inmediato con una FC constante, el QTcB vuelve a la normalidad), se puede seleccionar al voluntario. Si la FC es constante y el QTcB aún está fuera de rango, el cardiólogo debe realizar una medición y un cálculo manuales del QTcB. Si el QTcB es normal en la medición manual, se puede seleccionar el voluntario. Si el QTcB es anormal en la medición manual sin una causa aceptable, no se debe seleccionar al voluntario, incluso si el QTcB es atípico en un solo ECG.

   La decisión final de incluir o no incluir a un voluntario según los criterios del ECG del protocolo recae en el cardiólogo que evalúa los ECG de preinclusión.

6. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de la admisión al estudio.
7. El sujeto es capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo, las instrucciones y las restricciones establecidas en el protocolo.

8. Una mujer puede participar en el estudio si es:

   • Mujer posmenopáusica definida como amenorreica durante más de 2 años con un perfil clínico apropiado, p. edad apropiada y antecedentes de síntomas vasomotores. Sin embargo; si está indicado, esto debe confirmarse con niveles de estradiol y FSH compatibles con la menopausia (según los rangos del laboratorio local).
   • Mujeres premenopáusicas con histerectomía documentada (verificación de informe médico) y/o ovariectomía bilateral. En el caso de la ovariectomía sola, solo es aceptable cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.

   • Las mujeres en edad fértil deben utilizar uno de los siguientes métodos anticonceptivos:

     • Abstinencia
     • Esterilización quirúrgica (ligadura de trompas)
     • usar anticonceptivos orales, progesterona inyectable o implantes subdérmicos
     • usar un método de doble barrera que consiste en espermicida además de usar un condón, o tener otra forma de anticoncepción como un dispositivo intrauterino, diafragma o capuchón cervical.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes o presencia de enfermedad hematológica, renal, endocrina, pulmonar, gastrointestinal, cardiovascular, hepática, psiquiátrica o neurológica clínicamente significativa.
2. Antecedentes de síncope clínicamente significativo.
3. Antecedentes familiares de muerte súbita.
4. Antecedentes familiares de muerte cardiovascular prematura.
5. Antecedentes clínicamente significativos o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado congénito (p. síndrome de Romano-Ward, síndrome de Jervell y Lange-Nielson) o síndrome de Brugada.
6. Antecedentes de arritmias clínicamente significativas (especialmente arritmias ventriculares, fibrilación auricular o conversión reciente de fibrilación auricular).
7. Bloqueo completo de rama/disfunción del nódulo sinusal.
8. Condiciones que predisponen al voluntario a desequilibrios electrolíticos (p. estados nutricionales alterados, vómitos crónicos, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa).
9. Cualquier patología o anomalía con posible influencia en los ECG.
10. Enfermedad dermatológica clínicamente significativa que incluye antecedentes de erupción cutánea inducida por fármacos.
11. Antecedentes de enfermedad psiquiátrica clínicamente significativa.
12. Antecedentes de cirugía gastrointestinal excepto apendicectomía, herniotomía y colecistectomía.
13. Antecedentes de inflamación crónica del tracto gastrointestinal.
14. Antecedentes de tendinopatía con fluoroquinolonas.

15. Sujetos con signos vitales medidos de la siguiente manera:

    • Frecuencia cardíaca en decúbito supino fuera del rango de 40 a 100 latidos/min,
    • Frecuencia cardíaca de pie fuera del rango de 40 a 125 latidos/min,
    • Presión arterial sistólica en decúbito supino fuera del rango de 80 a 140 mmHg
    • Presión arterial diastólica en decúbito supino fuera del rango de 40 a 95 mmHg.
16. Sujetos con una caída sintomática de la presión arterial sistólica > 20 mmHg y diastólica > 10 mmHg en la selección.
17. Un resultado positivo previo al estudio de anticuerpos contra el VIH 1 y 2, el antígeno de superficie de la hepatitis B y/o el anticuerpo contra la hepatitis C.
18. Pruebas de embarazo en suero positivas para mujeres en edad fértil.
19. Sujetos con un resultado positivo confirmado en la prueba de alcoholemia/drogas de orina previa al estudio.
20. Historial o evidencia de abuso de drogas o alcohol dentro de los 18 meses posteriores al inicio del estudio.
21. Abuso de alcohol definido para hombres como una ingesta semanal promedio de más de 21 unidades o una ingesta diaria promedio de más de 3 unidades; o para mujeres definidas como una ingesta semanal promedio de más de 14 unidades o una ingesta diaria promedio de más de 2 unidades. Una unidad equivale a media pinta (220 ml) de cerveza o 1 (25 ml) medida de licor o 1 vaso (125 ml) de vino.
22. Uso de medicamentos recetados durante las dos semanas anteriores al día de ECG de referencia en el Período 1 y uso de medicamentos de venta libre (incluidos los remedios a base de hierbas y minerales) en la semana anterior al día de ECG de referencia en el Período 1 (o 14 días si el medicamento tiene propiedades que afectan a las enzimas). ), a menos que, en opinión del investigador y el patrocinador, el medicamento no interfiera con los procedimientos del estudio ni comprometa la seguridad de los sujetos. No se permite el uso de medicamentos que se sabe que conllevan un riesgo de causar Torsades de Pointes dentro de los 14 días o 10 veces la vida media de eliminación (lo que sea más largo) antes del día de referencia del ECG en el Período 1. No se permite el uso de vitaminas dentro de los 48 horas antes del día de ECG de referencia en el Período 1. Se permiten medicamentos anticonceptivos orales para mujeres en edad fértil y el uso ocasional de paracetamol (hasta 2 g/día) para aliviar el dolor y la fiebre.
23. Antecedentes o presencia de alergia a los medicamentos del estudio oa los medicamentos de sus respectivas clases, o antecedentes de alergia a medicamentos u otra que, a juicio del médico responsable, contraindique su participación.
24. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad a los medicamentos, específicamente a cualquier componente del medicamento del estudio, o antecedentes de hipersensibilidad a la moxifloxacina o cualquier miembro de la clase de agentes antimicrobianos de las quinolonas.
25. El sujeto ha comido toronja, jugo de toronja, naranjas de Sevilla, berros, brócoli, coles de Bruselas o repollo dentro de los siete días anteriores al día de referencia del ECG en el Período 1.
26. Participación en un estudio con un fármaco en investigación dentro de los 90 días anteriores al día del ECG de referencia en el Período 1.
27. Donación de sangre o pérdida de sangre dentro de los 90 días anteriores al día del ECG de referencia en el Período 1.