Étude approfondie de phase 1 sur l'intervalle QT chez de jeunes volontaires en bonne santé (TQT)

Critère d'intégration:

1. Hommes de race blanche adultes en bonne santé ou femmes non enceintes et non allaitantes âgés de 18 à 40 ans inclus.
2. Sain comme jugé par le médecin responsable sans anomalie cliniquement significative identifiée lors de l'évaluation médicale et de laboratoire, y compris l'ECG à 12 dérivations et les signes vitaux.
3. Non-fumeur au cours des 3 derniers mois.
4. Poids corporel supérieur ou égal à 50 kg et IMC compris entre 19 et 29 kg/m2 inclus.

5. Lors du dépistage et de la période de rodage, chaque ECG doit avoir :

   • Rythme sinusal constant (c'est-à-dire si supérieur ou égal à 2 ECG ne sont pas sinusaux à différents moments, le volontaire ne doit pas être inclus),
   • Pas de trouble de la conduction cliniquement significatif,
   • PR entre 120 et 230 ms,
   • FC inférieure ou égale à 100 battements/min et supérieure ou égale à 40 battements/min,
   • QRS < 120 ms,
   • Intervalles QT qui peuvent être analysés de manière cohérente,
   • QTcB inférieur ou égal à 430 ms pour les hommes,
   • QTcB inférieur ou égal à 450 ms pour les femmes

   S'il existe des valeurs aberrantes dans les ECG, la cohérence de ces valeurs doit être confirmée comme suit :

   • Si la fréquence cardiaque est comprise entre 40 et 44 bpm (inclus) dans 2 ECG (d'un triple exemplaire) à plus d'un moment pendant le rodage, le sujet ne doit pas être sélectionné. À l'inverse, cela signifie que si la fréquence cardiaque est comprise entre 40 et 44 bpm lors de la sélection et/ou sur un seul point temporel en triple pendant le rodage, le volontaire peut être sélectionné.
   • Si FC < 40 bpm en une seule occasion lors du dépistage ou en période de rodage, le sujet ne doit pas être sélectionné,
   • Si l'intervalle PR est constamment hors plage (< 120 ou > 230 ms) pendant la période de rodage, c'est-à-dire dans 2 ECG sur 3 à un instant donné ou dans un ECG à plusieurs instants, le cardiologue doit effectuer une mesure manuelle de cette valeur. Si la mesure manuelle confirme que PR est hors plage, le volontaire ne doit pas être sélectionné.
   • Si le QRS est constamment > 120 ms pendant la période de rodage, c'est-à-dire dans 2 ECG en triple ou dans 2 ECG à 2 moments différents, le cardiologue doit effectuer une mesure manuelle de cette valeur. Si la mesure manuelle confirme que le QRS est hors plage, le volontaire ne doit pas être sélectionné.
   • Si QTcB est hors plage (QTcB > 430 ms pour les hommes ou > 450 ms pour les femmes, ou démonstration répétée d'un intervalle QTcB > 440 ms pour les femmes) même à une seule occasion, il convient de vérifier si la fréquence cardiaque est constante. Si le FC n'est pas constant et si l'augmentation du QTcB est clairement due à l'hystérésis (par exemple, sur l'ECG répété immédiat avec un FC constant, le QTcB est revenu à la normale), alors le volontaire peut être sélectionné. Si la FC est constante et que le QTcB est toujours hors plage, le cardiologue doit effectuer une mesure et un calcul manuels du QTcB. Si le QTcB est normal lors d'une mesure manuelle, le volontaire peut être sélectionné. Si le QTcB est anormal à la mesure manuelle sans cause recevable, le volontaire ne doit pas être sélectionné, même si le QTcB est aberrant sur un seul ECG.

   La décision finale d'inclure / de ne pas inclure un volontaire sur la base des critères ECG du protocole appartient au cardiologue évaluant les ECG de rodage.

6. Consentement éclairé écrit signé et daté avant l'admission à l'étude.
7. Le sujet est capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole, aux instructions et aux restrictions énoncées dans le protocole.

8. Un sujet féminin peut être admis à l'étude s'il est :

   • Femme post-ménopausée définie comme étant en aménorrhée depuis plus de 2 ans avec un profil clinique approprié, par ex. âge approprié et antécédents de symptômes vasomoteurs. Cependant; si indiqué, cela doit être confirmé par des taux d'œstradiol et de FSH compatibles avec la ménopause (selon les plages de laboratoire locales).
   • Femmes pré-ménopausées avec une hystérectomie documentée (vérification du rapport médical) et/ou une ovariectomie bilatérale. Dans le cas d'une ovariectomie seule, acceptable uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones.

   • Les femmes en âge de procréer doivent utiliser l'une des méthodes de contraception suivantes :

     • Abstinence
     • Stérilisation chirurgicale (ligature des trompes)
     • utiliser des contraceptifs oraux, de la progestérone injectable ou des implants sous-cutanés
     • utiliser une méthode à double barrière consistant en un spermicide en plus d'utiliser un préservatif, ou avoir une autre forme de contraception comme un dispositif intra-utérin, un diaphragme ou une cape cervicale.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents ou présence de maladie hématologique, rénale, endocrinienne, pulmonaire, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hépatique, psychiatrique ou neurologique cliniquement significative.
2. Antécédents de syncope cliniquement significative.
3. Antécédents familiaux de mort subite.
4. Antécédents familiaux de décès cardiovasculaire prématuré.
5. Antécédents cliniquement significatifs ou antécédents familiaux de syndrome du QT long congénital (p. syndrome de Romano-Ward, syndrome de Jervell et Lange-Nielson) ou syndrome de Brugada.
6. Antécédents d'arythmies cliniquement significatives (en particulier les arythmies ventriculaires, la fibrillation auriculaire ou la conversion récente de la fibrillation auriculaire).
7. Bloc de branche complet / dysfonctionnement du nœud sinusal.
8. Conditions prédisposant le volontaire aux déséquilibres électrolytiques (par ex. états nutritionnels altérés, vomissements chroniques, anorexie mentale, boulimie nerveuse).
9. Toute pathologie ou anomalie ayant une influence possible sur les ECG.
10. Maladie dermatologique cliniquement significative, y compris antécédent d'éruption cutanée d'origine médicamenteuse.
11. Antécédents de maladie psychiatrique cliniquement significative.
12. Antécédents de chirurgie gastro-intestinale sauf appendicectomie, herniotomie et cholécystectomie.
13. Antécédents d'inflammation chronique du tractus gastro-intestinal.
14. Antécédents de tendinopathie à la fluoroquinolone.

15. Sujets avec des mesures de signes vitaux comme suit :

    • Fréquence cardiaque en décubitus en dehors de la plage de 40 à 100 battements/min,
    • Fréquence cardiaque debout en dehors de la plage de 40 à 125 battements/min,
    • Pression artérielle systolique en décubitus en dehors de la plage de 80 à 140 mmHg
    • Pression artérielle diastolique en décubitus dorsal en dehors de la plage de 40 à 95 mmHg.
16. Sujets présentant une baisse symptomatique de la pression artérielle systolique > 20 mmHg et diastolique > 10 mmHg lors du dépistage.
17. Un résultat positif pour les anticorps anti-VIH 1 et 2, l'antigène de surface de l'hépatite B et/ou les anticorps de l'hépatite C avant l'étude.
18. Tests de grossesse sériques positifs pour les femmes en âge de procréer.
19. Sujets avec un résultat positif confirmé avant l'étude sur les drogues d'abus d'urine / test respiratoire à l'alcool.
20. Antécédents ou preuves d'abus de drogue ou d'alcool dans les 18 mois suivant le début de l'étude.
21. Abus d'alcool défini pour les hommes comme une consommation hebdomadaire moyenne supérieure à 21 unités ou une consommation quotidienne moyenne supérieure à 3 unités ; ou pour les femmes définies comme un apport hebdomadaire moyen supérieur à 14 unités ou un apport quotidien moyen supérieur à 2 unités. Une unité équivaut à une demi-pinte (220 ml) de bière ou 1 mesure (25 ml) de spiritueux ou 1 verre (125 ml) de vin.
22. Utilisation de médicaments prescrits au cours des deux semaines précédant le jour ECG de référence dans la période 1 et utilisation de médicaments en vente libre (y compris les remèdes à base de plantes et les minéraux) dans la semaine précédant le jour ECG de référence dans la période 1 (ou 14 jours si le médicament a des propriétés affectant les enzymes ), à moins que de l'avis de l'investigateur et du commanditaire, le médicament n'interfère pas avec les procédures de l'étude ou ne compromette pas la sécurité du sujet. L'utilisation de médicaments connus pour présenter un risque de provoquer des torsades de pointes n'est pas autorisée dans les 14 jours ou 10 fois la demi-vie d'élimination (la plus longue des deux) avant le jour ECG de base de la période 1. L'utilisation de vitamines n'est pas autorisée dans les 48 jours. heures avant le jour de référence de l'ECG de la période 1. Les contraceptifs oraux pour les femmes en âge de procréer et l'utilisation occasionnelle de paracétamol (jusqu'à 2 g/jour) pour soulager la douleur et la fièvre sont autorisés.
23. Antécédents ou présence d'allergie aux médicaments à l'étude ou aux médicaments de leurs classes respectives, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis du médecin responsable, contre-indique leur participation.
24. Antécédents connus d'hypersensibilité aux médicaments, en particulier à l'un des composants du médicament à l'étude, ou antécédents d'hypersensibilité à la moxifloxacine ou à tout membre de la classe des quinolones d'agents antimicrobiens.
25. Le sujet a mangé du pamplemousse, du jus de pamplemousse, des oranges de Séville, du cresson, du brocoli, des choux de Bruxelles ou du chou dans les sept jours précédant le jour ECG de référence de la période 1.
26. Participation à une étude avec un médicament expérimental dans les 90 jours précédant le jour ECG de référence de la période 1.
27. Don de sang ou perte de sang dans les 90 jours précédant le jour ECG de référence de la période 1.