Fase 1 Grundig QT-undersøgelse i unge sunde frivillige (TQT)

Inklusionskriterier:

1. Raske voksne kaukasiske mænd eller ikke-gravide, ikke-ammende kvinder mellem 18 og 40 år inklusive.
2. Sund som vurderet af ansvarlig læge uden klinisk signifikant abnormitet identificeret på den medicinske og laboratoriemæssige evaluering, inklusive 12-aflednings-EKG og vitale tegn.
3. Ikke-ryger inden for de seneste 3 måneder.
4. Kropsvægt større end eller lig med 50 kg og BMI inden for intervallet 19-29 kg/m2 inklusive.

5. Ved screening og indkøringsperiode skal hvert EKG have:

   • Konsistent sinusrytme, (dvs. hvis større end eller lig med 2 EKG'er ikke er sinusale på forskellige tidspunkter, bør den frivillige ikke inkluderes),
   • Ingen klinisk signifikant overledningsforstyrrelse,
   • PR mellem 120 og 230 ms,
   • HR mindre end eller lig med 100 slag/min og større end eller lig med 40 slag/min.
   • QRS < 120 ms,
   • QT-intervaller, der kan analyseres konsekvent,
   • QTcB mindre end eller lig med 430 ms for mænd,
   • QTcB mindre end eller lig med 450 ms for kvinder

   Hvis der er afvigende værdier i EKG'erne, skal konsistensen af ​​disse værdier bekræftes som følger:

   • Hvis HR er mellem 40 og 44 bpm (inklusive) i 2 EKG'er (af ét triplikat) på mere end ét tidspunkt under indkøring, bør emnet ikke vælges. Omvendt betyder det, at hvis HR er mellem 40 og 44 slag/min ved screening og/eller på kun ét tidspunkt-punkt-triplikat under indkøring, kan den frivillige udvælges.
   • Hvis HR < 40 slag/min ved en enkelt lejlighed ved screening eller i indkøringsperiode, bør emnet ikke vælges,
   • Hvis PR-intervallet konsekvent er uden for området (< 120 eller > 230 ms) under indkøringsperioden, dvs. i 2 ud af 3 EKG'er på et tidspunkt eller i et EKG på mere end et tidspunkt, skal kardiologen udføre en manuel måling af denne værdi. Hvis den manuelle måling bekræfter, at PR er uden for rækkevidde, må den frivillige ikke udvælges.
   • Hvis QRS konsekvent er >120 ms under indkøringsperioden, dvs. i 2 EKG'er i tre eksemplarer eller i 2 EKG'er fra 2 forskellige tidspunkter, skal kardiologen udføre en manuel måling af denne værdi. Hvis den manuelle måling bekræfter, at QRS er uden for rækkevidde, må den frivillige ikke vælges.
   • Hvis QTcB er uden for rækkevidde (QTcB >430 ms for mænd eller >450 ms for kvinder, eller gentagen demonstration af et QTcB-interval >440 ms for kvinder) selv ved en enkelt lejlighed, skal det kontrolleres, om pulsen er konstant. Hvis HR ikke er konstant, og hvis stigningen i QTcB tydeligvis skyldes hysterese (f.eks. på det øjeblikkelige gentagne EKG med konsistent HR, er QTcB tilbage til normal), så kan den frivillige vælges. Hvis HR er konstant, og QTcB stadig er uden for rækkevidde, skal kardiologen udføre en manuel måling og beregning af QTcB. Hvis QTcB er normal ved manuel måling, kan den frivillige vælges. Hvis QTcB'en er unormal ved manuel måling uden acceptabel årsag, må den frivillige ikke vælges, selvom QTcB'en ligger ude på et enkelt EKG.

   Den endelige beslutning om at inkludere/ikke inkludere en frivillig baseret på protokol-EKG-kriterier ligger hos kardiologen, der vurderer indkørings-EKG'erne.

6. Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke forud for optagelse i undersøgelsen.
7. Emnet er i stand til at forstå og overholde protokolkrav, instruktioner og protokolangivne begrænsninger.

8. En kvindelig forsøgsperson kan indgå i undersøgelsen, hvis hun er:

   • Postmenopausal kvinde defineret som værende amenoré i mere end 2 år med en passende klinisk profil, f.eks. passende alder og anamnese med vasomotoriske symptomer. Imidlertid; hvis det er indiceret, skal dette bekræftes af østradiol- og FSH-niveauer i overensstemmelse med overgangsalderen (i henhold til lokale laboratorieintervaller).
   • Præmenopausale kvinder med en dokumenteret hysterektomi (lægerapport verifikation) og/eller bilateral oophorektomi. I tilfælde af ooforektomi alene, kun acceptabelt, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

   • Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge en af ​​følgende præventionsmetoder:

     • Afholdenhed
     • Kirurgisk sterilisering (tubal ligering)
     • bruge orale præventionsmidler, injicerbart progesteron eller subdermale implantater
     • bruge dobbeltbarrieremetode bestående af sæddræbende middel ud over at bruge kondom, eller have en anden form for prævention såsom en intrauterin enhed, mellemgulv eller cervikal hætte.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikant hæmatologisk, renal, endokrin, pulmonal, gastrointestinal, kardiovaskulær, hepatisk, psykiatrisk eller neurologisk sygdom.
2. Anamnese med klinisk signifikant synkope.
3. Familiehistorie med pludselig død.
4. Familiehistorie med for tidlig kardiovaskulær død.
5. Klinisk signifikant historie eller familiehistorie med medfødt lang QT-syndrom (f. Romano-Ward syndrom, Jervell og Lange-Nielson syndrom) eller Brugadas syndrom.
6. Anamnese med klinisk signifikante arytmier (især ventrikulære arytmier, atrieflimren eller nylig konvertering fra atrieflimren).
7. Komplet bundt grenblok / sinus node dysfunktion.
8. Tilstande, der disponerer den frivillige for elektrolyt-ubalancer (f. ændrede ernæringstilstande, kroniske opkastninger, anorexia nervosa, bulimia nervosa).
9. Enhver patologi eller abnormitet med mulig indflydelse på EKG'erne.
10. Klinisk signifikant dermatologisk sygdom, herunder historie med lægemiddelinduceret hududslæt.
11. Anamnese med klinisk signifikant psykiatrisk sygdom.
12. Anamnese med gastro-intestinal kirurgi undtagen blindtarmsoperation, herniotomi og kolecystektomi.
13. Anamnese med kronisk betændelse i mave-tarmkanalen.
14. Anamnese med tendinopati med fluorquinolon.

15. Forsøgspersoner med målinger af vitale tegn som følger:

    • Puls uden for intervallet 40 til 100 slag/min.
    • Stående puls uden for intervallet 40 til 125 slag/min.
    • Rygliggende systolisk blodtryk uden for området 80 til 140 mmHg
    • Rygliggende diastolisk blodtryk uden for området 40 til 95 mmHg.
16. Personer med et symptomatisk fald i systolisk blodtryk på > 20 mmHg og diastolisk > 10 mmHg ved screening.
17. Resultatet af et positivt præ-studie HIV 1 & 2 antistoffer, Hepatitis B overfladeantigen og/eller Hepatitis C antistof.
18. Positive serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder.
19. Forsøgspersoner med en bekræftet positiv præ-studie urinmisbrugs-/alkoholudåndingstest.
20. Historie eller bevis for stof- eller alkoholmisbrug inden for 18 måneder efter studiestart.
21. Misbrug af alkohol defineret for mænd som et gennemsnitligt ugentligt indtag på mere end 21 enheder eller et gennemsnitligt dagligt indtag på mere end 3 enheder; eller for kvinder defineret som et gennemsnitligt ugentligt indtag på mere end 14 enheder eller et gennemsnitligt dagligt indtag på mere end 2 enheder. En enhed svarer til en halv pint (220 ml) øl eller 1 (25 ml) mål spiritus eller 1 glas (125 ml) vin.
22. Brug af ordineret medicin i løbet af de to uger før baseline-EKG-dagen i periode 1 og brug af håndkøbsmedicin (inklusive naturlægemidler og mineraler) i ugen før baseline-EKG-dagen i periode 1 (eller 14 dage, hvis lægemidlet har enzympåvirkende egenskaber ), medmindre efter investigator og sponsor mener, at medicinen ikke vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller kompromittere emnesikkerheden. Brug af medicin, der vides at indebære en risiko for at forårsage Torsades de Pointes, er ikke tilladt inden for 14 dage eller 10 gange eliminationshalveringstiden (alt efter hvad der er længst) før baseline EKG-dagen i periode 1. Brug af vitaminer er ikke tilladt inden for 48 timer før baseline EKG-dagen i periode 1. Orale præventionsmidler til kvinder i den fødedygtige alder og lejlighedsvis brug af paracetamol (op til 2 g/dag) til smerte- og feberlindring er tilladt.
23. Anamnese eller tilstedeværelse af allergi over for undersøgelseslægemidlerne eller lægemidlerne i deres respektive klasser, eller en historie med lægemidler eller anden allergi, der efter den ansvarlige læges mening kontraindikerer deres deltagelse.
24. En kendt historie med overfølsomhed over for lægemidler, specifikt over for enhver komponent i undersøgelsesmedicinen, eller historie med overfølsomhed over for moxifloxacin eller ethvert medlem af quinolonklassen af ​​antimikrobielle midler.
25. Forsøgspersonen har spist grapefrugt, grapefrugtjuice, Sevilla-appelsiner, brøndkarse, broccoli, rosenkål eller kål inden for syv dage før baseline-EKG-dagen i periode 1.
26. Deltagelse i en undersøgelse med et forsøgslægemiddel inden for 90 dage før baseline-EKG-dagen i periode 1.
27. Bloddonation eller blodtab inden for 90 dage før baseline-EKG-dagen i periode 1.