Studio approfondito di fase 1 sul QT in giovani volontari sani (TQT)

Criterio di inclusione:

1. Uomini caucasici adulti sani o donne non gravide e non in allattamento di età compresa tra 18 e 40 anni inclusi.
2. Sano come giudicato dal medico responsabile senza alcuna anomalia clinicamente significativa identificata sulla valutazione medica e di laboratorio, inclusi ECG a 12 derivazioni e segni vitali.
3. Non fumatore nei 3 mesi precedenti.
4. Peso corporeo maggiore o uguale a 50 kg e BMI compreso tra 19 e 29 kg/m2 inclusi.

5. Durante il periodo di screening e di run-in ogni ECG dovrebbe avere:

   • Ritmo sinusale coerente, (cioè se maggiore o uguale a 2 ECG non sono sinusali in momenti diversi il volontario non dovrebbe essere incluso),
   • Nessun disturbo della conduzione clinicamente significativo,
   • PR tra 120 e 230 ms,
   • FC minore o uguale a 100 battiti/min e maggiore o uguale a 40 battiti/min,
   • QRS < 120 ms,
   • Intervalli QT che possono essere costantemente analizzati,
   • QTcB inferiore o uguale a 430 ms per i maschi,
   • QTcB inferiore o uguale a 450 ms per le femmine

   Se ci sono valori anomali negli ECG, la coerenza di questi valori dovrebbe essere confermata come segue:

   • Se la frequenza cardiaca è compresa tra 40 e 44 bpm (inclusi) in 2 ECG (di un triplo) in più di un punto temporale durante il Run-in, il soggetto non deve essere selezionato. Al contrario, ciò significa che se la frequenza cardiaca è compresa tra 40 e 44 bpm allo screening e/o in un solo punto temporale triplicato durante il Run-in, il volontario può essere selezionato.
   • Se FC < 40 bpm in una singola occasione allo screening o nel periodo di run-in, il soggetto non deve essere selezionato,
   • Se l'intervallo PR è costantemente fuori range (< 120 o > 230 ms) durante il periodo di run-in, cioè in 2 ECG su 3 in un determinato momento o in un ECG in più di un momento, il cardiologo deve eseguire una misurazione manuale di questo valore. Se la misurazione manuale conferma che PR è fuori range, il volontario non deve essere selezionato.
   • Se il QRS è costantemente >120 ms durante il periodo di rodaggio, cioè in 2 ECG di un triplo o in 2 ECG da 2 diversi punti temporali, il cardiologo deve eseguire una misurazione manuale di questo valore. Se la misurazione manuale conferma che il QRS è fuori range, il volontario non deve essere selezionato.
   • Se il QTcB è fuori range (QTcB >430 ms per i maschi o >450 ms per le femmine, o ripetuta dimostrazione di un intervallo QTcB >440 ms per le femmine) anche in una sola occasione, occorre controllare se la frequenza cardiaca è costante. Se la frequenza cardiaca non è costante e se l'aumento del QTcB è chiaramente dovuto all'isteresi (ad es. sull'ECG ripetuto immediato con frequenza cardiaca costante il QTcB è tornato alla normalità), è possibile selezionare il volontario. Se la frequenza cardiaca è costante e il QTcB è ancora fuori range, il cardiologo deve eseguire una misurazione e un calcolo manuale del QTcB. Se il QTcB è normale alla misurazione manuale, è possibile selezionare il volontario. Se il QTcB è anormale alla misurazione manuale senza causa accettabile, il volontario non deve essere selezionato, anche se il QTcB è esterno su un singolo ECG.

   La decisione finale di includere/non includere un volontario in base ai criteri ECG del protocollo spetta al cardiologo che valuta gli ECG di run-in.

6. Consenso informato scritto firmato e datato prima dell'ammissione allo studio.
7. Il soggetto è in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo, le istruzioni e le restrizioni stabilite dal protocollo.

8. Un soggetto di sesso femminile può essere inserito nello studio se:

   • Donna in post-menopausa definita come amenorroica da più di 2 anni con un profilo clinico appropriato, ad es. età appropriata e anamnesi di sintomi vasomotori. Tuttavia; se indicato, ciò dovrebbe essere confermato da livelli di estradiolo e FSH coerenti con la menopausa (secondo i range di laboratorio locali).
   • Donne in pre-menopausa con isterectomia documentata (verifica del referto medico) e/o ovariectomia bilaterale. Nel caso della sola ovariectomia, accettabile solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.

   • Le donne in età fertile devono utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi:

     • Astinenza
     • Sterilizzazione chirurgica (legatura delle tube)
     • utilizzare contraccettivi orali, progesterone iniettabile o impianti sottocutanei
     • utilizzare un metodo a doppia barriera costituito da spermicida oltre all'uso di un preservativo o avere un'altra forma di contraccezione come un dispositivo intrauterino, diaframma o cappuccio cervicale.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi o presenza di malattia ematologica, renale, endocrina, polmonare, gastrointestinale, cardiovascolare, epatica, psichiatrica o neurologica clinicamente significativa.
2. Storia di sincope clinicamente significativa.
3. Storia familiare di morte improvvisa.
4. Storia familiare di morte cardiovascolare prematura.
5. Storia clinicamente significativa o storia familiare di sindrome del QT lungo congenita (ad es. sindrome di Romano-Ward, sindrome di Jervell e Lange-Nielson) o sindrome di Brugada.
6. Anamnesi di aritmie clinicamente significative (in particolare aritmie ventricolari, fibrillazione atriale o recente conversione da fibrillazione atriale).
7. Blocco di branca completo/disfunzione del nodo del seno.
8. Condizioni che predispongono il volontario a squilibri elettrolitici (es. stati nutrizionali alterati, vomito cronico, anoressia nervosa, bulimia nervosa).
9. Qualsiasi patologia o anomalia con possibile influenza sugli ECG.
10. Malattia dermatologica clinicamente significativa inclusa storia di rash cutaneo indotto da farmaci.
11. Storia di malattia psichiatrica clinicamente significativa.
12. Storia di chirurgia gastrointestinale eccetto appendicectomia, erniotomia e colecistectomia.
13. Storia di infiammazione cronica del tratto gastro-intestinale.
14. Storia di tendinopatia con fluorochinolone.

15. Soggetti con misurazioni dei segni vitali come segue:

    • Frequenza cardiaca in posizione supina al di fuori dell'intervallo da 40 a 100 battiti/min,
    • Frequenza cardiaca in piedi al di fuori dell'intervallo da 40 a 125 battiti/min,
    • Pressione arteriosa sistolica in posizione supina al di fuori dell'intervallo da 80 a 140 mmHg
    • Pressione arteriosa diastolica in posizione supina al di fuori dell'intervallo da 40 a 95 mmHg.
16. Soggetti con un calo sintomatico della pressione arteriosa sistolica > 20 mmHg e diastolica > 10 mmHg allo screening.
17. Un risultato pre-studio positivo per anticorpi HIV 1 e 2, antigene di superficie dell'epatite B e/o anticorpo per l'epatite C.
18. Test di gravidanza su siero positivi per donne in età fertile.
19. - Soggetti con test positivo confermato sulle urine pre-studio per droghe d'abuso / respiro alcolico.
20. Storia o evidenza di abuso di droghe o alcol entro 18 mesi dall'inizio dello studio.
21. Abuso di alcol definito per i maschi come un'assunzione settimanale media superiore a 21 unità o un'assunzione giornaliera media superiore a 3 unità; o per le donne definito come un'assunzione settimanale media superiore a 14 unità o un'assunzione giornaliera media superiore a 2 unità. Un'unità equivale a mezzo litro (220 ml) di birra o 1 misurino (25 ml) di alcolici o 1 bicchiere (125 ml) di vino.
22. Uso di farmaci prescritti durante le due settimane prima del giorno dell'ECG basale nel Periodo 1 e uso di farmaci da banco (inclusi rimedi erboristici e minerali) nella settimana prima del giorno dell'ECG basale nel Periodo 1 (o 14 giorni se il farmaco ha proprietà che influenzano gli enzimi ), a meno che, secondo l'opinione dello Sperimentatore e dello Sponsor, il farmaco non interferisca con le procedure dello studio o comprometta la sicurezza del soggetto. L'uso di farmaci noti per comportare il rischio di causare torsioni di punta non è consentito entro 14 giorni o 10 volte l'emivita di eliminazione (qualunque sia il più lungo) prima del giorno dell'ECG basale nel Periodo 1. L'uso di vitamine non è consentito entro 48 ore prima del giorno dell'ECG basale nel Periodo 1. Sono consentiti farmaci contraccettivi orali per donne in età fertile e l'uso occasionale di paracetamolo (fino a 2 g/die) per alleviare il dolore e la febbre.
23. Storia o presenza di allergia ai farmaci in studio o ai farmaci nelle rispettive classi, o una storia di droga o altra allergia che, a parere del medico responsabile, controindica la loro partecipazione.
24. Una storia nota di ipersensibilità ai farmaci, in particolare a qualsiasi componente del farmaco in studio, o storia di ipersensibilità alla moxifloxacina o a qualsiasi membro della classe dei chinoloni di agenti antimicrobici.
25. Il soggetto ha mangiato pompelmo, succo di pompelmo, arance di Siviglia, crescione, broccoli, cavoletti di Bruxelles o cavolo nei sette giorni precedenti il ​​giorno dell'ECG di riferimento nel Periodo 1.
26. Partecipazione a uno studio con un farmaco sperimentale entro 90 giorni prima del giorno dell'ECG basale nel Periodo 1.
27. Donazione o perdita di sangue entro 90 giorni prima del giorno dell'ECG di riferimento nel Periodo 1.