Fase 1 Estudo Completo de QT em Jovens Voluntários Saudáveis (TQT)

Critério de inclusão:

1. Homens adultos caucasianos saudáveis ​​ou mulheres não grávidas e não lactantes entre 18 e 40 anos de idade, inclusive.
2. Saudável, conforme julgado pelo médico responsável, sem nenhuma anormalidade clinicamente significativa identificada na avaliação médica e laboratorial, incluindo ECG de 12 derivações e sinais vitais.
3. Não fumante nos últimos 3 meses.
4. Peso corporal maior ou igual a 50 kg e IMC na faixa de 19 a 29 kg/m2, inclusive.

5. No período de triagem e run-in, cada ECG deve ter:

   • Ritmo sinusal consistente (ou seja, se maior ou igual a 2 ECGs não são sinusais em diferentes momentos, o voluntário não deve ser incluído),
   • Nenhum distúrbio de condução clinicamente significativo,
   • PR entre 120 e 230 ms,
   • FC menor ou igual a 100 batimentos/min e maior ou igual a 40 batimentos/min,
   • QRS < 120 ms,
   • Intervalos QT que podem ser analisados ​​consistentemente,
   • QTcB menor ou igual a 430 ms para homens,
   • QTcB menor ou igual a 450 ms para mulheres

   Se houver valores atípicos nos ECGs, a consistência desses valores deve ser confirmada da seguinte forma:

   • Se a FC estiver entre 40 e 44 bpm (inclusive) em 2 ECGs (de uma triplicata) em mais de um ponto de tempo durante o Run-in, o assunto não deve ser selecionado. Por outro lado, isso significa que se a FC estiver entre 40 e 44 bpm na triagem e/ou em apenas um ponto de tempo triplicado durante o Run-in, o voluntário pode ser selecionado.
   • Se a FC < 40 bpm em uma única ocasião na triagem ou no período Run-in, o sujeito não deve ser selecionado,
   • Se o intervalo PR estiver consistentemente fora do intervalo (< 120 ou > 230 ms) durante o período inicial, ou seja, em 2 de 3 ECGs em um ponto de tempo ou em um ECG em mais de um ponto de tempo, o cardiologista precisa realizar uma medição manual deste valor. Se a medição manual confirmar que PR está fora da faixa, o voluntário não deve ser selecionado.
   • Se o QRS for consistentemente > 120 ms durante o período inicial, ou seja, em 2 ECGs de uma triplicata ou em 2 ECGs de 2 pontos de tempo diferentes, o cardiologista precisa realizar uma medição manual desse valor. Se a medição manual confirmar que o QRS está fora do intervalo, o voluntário não deve ser selecionado.
   • Se o QTcB estiver fora do intervalo (QTcB >430 ms para homens ou >450 ms para mulheres, ou demonstração repetida de um intervalo QTcB >440 ms para mulheres), mesmo em uma única ocasião, deve-se verificar se a frequência cardíaca é constante. Se a FC não for constante e se o aumento do QTcB for claramente devido à histerese (por exemplo, no ECG repetido imediatamente com FC consistente, o QTcB voltou ao normal), então o voluntário pode ser selecionado. Se a FC for constante e o QTcB ainda estiver fora da faixa, o cardiologista precisa realizar uma medição manual e calcular o QTcB. Se o QTcB estiver normal na medição manual, o voluntário pode ser selecionado. Se o QTcB estiver anormal na medição manual sem causa aceitável, o voluntário não deve ser selecionado, mesmo que o QTcB esteja fora do comum em um único ECG.

   A decisão final de incluir/não incluir um voluntário com base nos critérios do ECG do protocolo é do cardiologista que avalia os ECGs run-in.

6. Consentimento informado assinado e datado antes da admissão no estudo.
7. O sujeito é capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo, instruções e restrições declaradas pelo protocolo.

8. Um sujeito do sexo feminino pode ser inserido no estudo se ela for:

   • Mulher na pós-menopausa definida como amenorreica por mais de 2 anos com um perfil clínico apropriado, por ex. idade apropriada e história de sintomas vasomotores. No entanto; se indicado, isso deve ser confirmado pelos níveis de estradiol e FSH consistentes com a menopausa (de acordo com as variações laboratoriais locais).
   • Mulheres na pré-menopausa com histerectomia documentada (verificação de relatório médico) e/ou ooforectomia bilateral. No caso de ooforectomia isolada, aceitável apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.

   • Mulheres com potencial para engravidar devem usar um dos seguintes métodos contraceptivos:

     • Abstinência
     • Esterilização cirúrgica (ligadura de trompas)
     • usar contraceptivos orais, progesterona injetável ou implantes subdérmicos
     • usar método de barreira dupla que consiste em espermicida além de usar preservativo, ou ter outra forma de contracepção, como dispositivo intrauterino, diafragma ou capuz cervical.

Critério de exclusão:

1. História ou presença de doença hematológica, renal, endócrina, pulmonar, gastrointestinal, cardiovascular, hepática, psiquiátrica ou neurológica clinicamente significativa.
2. História de síncope clinicamente significativa.
3. História familiar de morte súbita.
4. História familiar de morte cardiovascular prematura.
5. História clinicamente significativa ou história familiar de síndrome do QT longo congênito (p. síndrome de Romano-Ward, síndrome de Jervell e Lange-Nielson) ou síndrome de Brugada.
6. História de arritmias clinicamente significativas (especialmente arritmias ventriculares, fibrilação atrial ou conversão recente de fibrilação atrial).
7. Bloqueio completo de ramo/disfunção do nódulo sinusal.
8. Condições que predispõem o voluntário a desequilíbrios eletrolíticos (p. estados nutricionais alterados, vómitos crónicos, anorexia nervosa, bulimia nervosa).
9. Qualquer patologia ou anormalidade com possível influência nos ECGs.
10. Doença dermatológica clinicamente significativa, incluindo história de erupção cutânea induzida por medicamentos.
11. História de doença psiquiátrica clinicamente significativa.
12. História de cirurgia gastrointestinal exceto apendicectomia, herniotomia e colecistectomia.
13. História de inflamação crônica do trato gastrointestinal.
14. História de tendinopatia com fluoroquinolona.

15. Indivíduos com medições de sinais vitais da seguinte forma:

    • Frequência cardíaca supina fora da faixa de 40 a 100 batimentos/min,
    • Frequência cardíaca em pé fora da faixa de 40 a 125 batimentos/min,
    • Pressão arterial sistólica supina fora da faixa de 80 a 140 mmHg
    • Pressão arterial diastólica supina fora da faixa de 40 a 95 mmHg.
16. Indivíduos com queda sintomática na pressão arterial sistólica de > 20 mmHg e diastólica > 10 mmHg na triagem.
17. Um resultado positivo pré-estudo de anticorpos HIV 1 e 2, antígeno de superfície da hepatite B e/ou anticorpo da hepatite C.
18. Testes séricos de gravidez positivos para mulheres com potencial para engravidar.
19. Indivíduos com teste positivo confirmado de drogas de abuso/álcool na urina pré-estudo.
20. História ou evidência de abuso de drogas ou álcool dentro de 18 meses do início do estudo.
21. Abuso de álcool definido para homens como ingestão média semanal superior a 21 unidades ou ingestão diária média superior a 3 unidades; ou para mulheres definido como uma ingestão semanal média superior a 14 unidades ou uma ingestão diária média superior a 2 unidades. Uma unidade equivale a meio litro (220 ml) de cerveja ou 1 (25 ml) medida de destilado ou 1 copo (125 ml) de vinho.
22. Uso de medicação prescrita durante as duas semanas antes do dia inicial do ECG no Período 1 e uso de medicamentos OTC (incluindo remédios fitoterápicos e minerais) na semana anterior ao dia inicial do ECG no Período 1 (ou 14 dias se o medicamento tiver propriedades que afetam as enzimas ), a menos que, na opinião do Investigador e do Patrocinador, a medicação não interfira nos procedimentos do estudo ou comprometa a segurança do participante. O uso de medicamentos que sabidamente apresentam risco de causar Torsades de Pointes não é permitido dentro de 14 dias ou 10 vezes a meia-vida de eliminação (o que for mais longo) antes do dia de base do ECG no Período 1. O uso de vitaminas não é permitido dentro de 48 horas antes do dia inicial do ECG no Período 1. É permitido o uso de anticoncepcionais orais para mulheres com potencial para engravidar e o uso ocasional de paracetamol (até 2 g/dia) para alívio da dor e da febre.
23. Histórico ou presença de alergia aos medicamentos do estudo ou de suas respectivas classes, ou histórico de medicamento ou outra alergia que, na opinião do médico responsável, contraindique sua participação.
24. Uma história conhecida de hipersensibilidade a drogas, especificamente a qualquer componente da medicação do estudo, ou história de hipersensibilidade à moxifloxacina ou a qualquer membro da classe das quinolonas de agentes antimicrobianos.
25. O sujeito comeu toranja, suco de toranja, laranjas de Sevilha, agrião, brócolis, couve-de-bruxelas ou repolho sete dias antes do dia de base do ECG no Período 1.
26. Participação em um estudo com um medicamento experimental dentro de 90 dias antes do dia de base do ECG no Período 1.
27. Doação de sangue ou perda de sangue dentro de 90 dias antes do dia de base do ECG no Período 1.