Gründliche QT-Studie der Phase 1 bei jungen gesunden Freiwilligen (TQT)

Einschlusskriterien:

1. Gesunde erwachsene kaukasische Männer oder nicht schwangere, nicht stillende Frauen zwischen 18 und 40 Jahren, einschließlich.
2. Gesund, wie vom verantwortlichen Arzt beurteilt, ohne klinisch signifikante Anomalien, die bei der medizinischen und Laboruntersuchung festgestellt wurden, einschließlich 12-Kanal-EKG und Vitalzeichen.
3. Nichtraucher in den letzten 3 Monaten.
4. Körpergewicht größer oder gleich 50 kg und BMI im Bereich von 19–29 kg/m2, einschließlich.

5. Während der Screening- und Einlaufphase sollte jedes EKG Folgendes aufweisen:

   • Konsistenter Sinusrhythmus (d. h. wenn mehr als oder gleich 2 EKGs zu unterschiedlichen Zeitpunkten nicht sinusförmig sind, sollte der Proband nicht eingeschlossen werden),
   • Keine klinisch signifikante Leitungsstörung,
   • PR zwischen 120 und 230 ms,
   • Herzfrequenz kleiner oder gleich 100 Schläge/min und größer oder gleich 40 Schläge/min,
   • QRS < 120 ms,
   • Durchgängig auswertbare QT-Intervalle,
   • QTcB kleiner oder gleich 430 ms für Männer,
   • QTcB kleiner oder gleich 450 ms für Frauen

   Bei Ausreißern in den EKGs sollte die Konsistenz dieser Werte wie folgt bestätigt werden:

   • Wenn die HF in 2 EKGs (von einer Dreifachbestimmung) zu mehr als einem Zeitpunkt während des Run-in zwischen 40 und 44 bpm (einschließlich) liegt, sollte das Subjekt nicht ausgewählt werden. Umgekehrt bedeutet dies, dass, wenn die HF beim Screening und/oder bei nur einem Zeitpunkt-Triplikat während des Run-in zwischen 40 und 44 bpm liegt, der Freiwillige ausgewählt werden kann.
   • Wenn HR < 40 bpm bei einer einzigen Gelegenheit beim Screening oder in der Run-in-Phase, sollte kein Proband ausgewählt werden,
   • Wenn das PR-Intervall während der Run-in-Phase durchgehend außerhalb des zulässigen Bereichs (< 120 oder > 230 ms) liegt, d. h. in 2 von 3 EKGs zu einem Zeitpunkt oder in einem EKG zu mehr als einem Zeitpunkt, muss der Kardiologe dies tun Führen Sie eine manuelle Messung dieses Werts durch. Wenn die manuelle Messung bestätigt, dass PR außerhalb des Bereichs liegt, darf der Freiwillige nicht ausgewählt werden.
   • Wenn QRS während der Einlaufphase konstant > 120 ms ist, d. h. in 2 EKGs einer Dreifachbestimmung oder in 2 EKGs von 2 verschiedenen Zeitpunkten, muss der Kardiologe diesen Wert manuell messen. Wenn die manuelle Messung bestätigt, dass der QRS außerhalb des Bereichs liegt, darf der Proband nicht ausgewählt werden.
   • Wenn QTcB außerhalb des Bereichs liegt (QTcB > 430 ms bei Männern oder > 450 ms bei Frauen oder wiederholter Nachweis eines QTcB-Intervalls > 440 ms bei Frauen), sollte überprüft werden, ob die Herzfrequenz konstant ist. Wenn die Herzfrequenz nicht konstant ist und der QTcB-Anstieg eindeutig auf Hysterese zurückzuführen ist (z. B. auf dem unmittelbar wiederholten EKG mit konstanter Herzfrequenz ist das QTcB wieder normal), kann der Proband ausgewählt werden. Wenn die Herzfrequenz konstant ist und QTcB immer noch außerhalb des Bereichs liegt, muss der Kardiologe eine manuelle Messung und Berechnung des QTcB durchführen. Wenn das QTcB bei der manuellen Messung normal ist, kann der Proband ausgewählt werden. Wenn das QTcB bei der manuellen Messung ohne akzeptable Ursache abnormal ist, darf der Proband nicht ausgewählt werden, selbst wenn das QTcB in einem einzelnen EKG außerhalb liegt.

   Die endgültige Entscheidung, einen Freiwilligen basierend auf den EKG-Kriterien des Protokolls aufzunehmen/nicht aufzunehmen, liegt beim Kardiologen, der die Run-in-EKGs bewertet.

6. Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor der Zulassung zur Studie.
7. Der Proband ist in der Lage, Protokollanforderungen, Anweisungen und protokollierte Einschränkungen zu verstehen und einzuhalten.

8. Eine weibliche Versuchsperson kann in die Studie aufgenommen werden, wenn sie:

   • Frauen nach der Menopause, definiert als seit mehr als 2 Jahren amenorrhoisch mit einem entsprechenden klinischen Profil, z. angemessenes Alter und vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte. Jedoch; Falls angezeigt, sollte dies durch Östradiol- und FSH-Spiegel bestätigt werden, die mit der Menopause übereinstimmen (gemäß den örtlichen Laborwerten).
   • Frauen vor der Menopause mit einer dokumentierten Hysterektomie (Verifizierung des ärztlichen Berichts) und/oder bilateraler Oophorektomie. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur akzeptabel, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine anschließende Bestimmung des Hormonspiegels bestätigt wurde.

   • Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine der folgenden Verhütungsmethoden anwenden:

     • Abstinenz
     • Chirurgische Sterilisation (Tubenligatur)
     • Verwenden Sie orale Kontrazeptiva, injizierbares Progesteron oder subdermale Implantate
     • Verwenden Sie zusätzlich zur Verwendung eines Kondoms eine doppelte Barrieremethode, die aus Spermizid besteht, oder verwenden Sie eine andere Form der Empfängnisverhütung wie ein Intrauterinpessar, ein Diaphragma oder eine Gebärmutterhalskappe.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte oder Vorhandensein klinisch signifikanter hämatologischer, renaler, endokriner, pulmonaler, gastrointestinaler, kardiovaskulärer, hepatischer, psychiatrischer oder neurologischer Erkrankungen.
2. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Synkope.
3. Familiengeschichte des plötzlichen Todes.
4. Familiengeschichte des vorzeitigen kardiovaskulären Todes.
5. Klinisch signifikante Anamnese oder Familienanamnese eines angeborenen Long-QT-Syndroms (z. Romano-Ward-Syndrom, Jervell- und Lange-Nielson-Syndrom) oder Brugada-Syndrom.
6. Vorgeschichte von klinisch signifikanten Arrhythmien (insbesondere ventrikuläre Arrhythmien, Vorhofflimmern oder kürzliche Konversion von Vorhofflimmern).
7. Vollständiger Schenkelblock / Sinusknotendysfunktion.
8. Bedingungen, die den Probanden für Elektrolytstörungen prädisponieren (z. veränderte Ernährungszustände, chronisches Erbrechen, Anorexia nervosa, Bulimia nervosa).
9. Jede Pathologie oder Anomalie mit möglicher Beeinflussung der EKGs.
10. Klinisch signifikante dermatologische Erkrankung, einschließlich arzneimittelinduzierter Hautausschläge in der Anamnese.
11. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten psychiatrischen Erkrankung.
12. Geschichte der Magen-Darm-Chirurgie außer Appendektomie, Herniotomie und Cholezystektomie.
13. Vorgeschichte einer chronischen Entzündung des Magen-Darm-Trakts.
14. Geschichte der Tendinopathie mit Fluorchinolon.

15. Probanden mit Vitalfunktionsmessungen wie folgt:

    • Herzfrequenz im Liegen außerhalb des Bereichs von 40 bis 100 Schlägen/min,
    • Stehpuls außerhalb des Bereichs von 40 bis 125 Schlägen/min,
    • Systolischer Blutdruck in Rückenlage außerhalb des Bereichs von 80 bis 140 mmHg
    • Diastolischer Blutdruck in Rückenlage außerhalb des Bereichs von 40 bis 95 mmHg.
16. Patienten mit einem symptomatischen Abfall des systolischen Blutdrucks von > 20 mmHg und diastolischen > 10 mmHg beim Screening.
17. Ein positives HIV-1- und -2-Antikörper-, Hepatitis-B-Oberflächenantigen- und/oder Hepatitis-C-Antikörperergebnis aus der Vorstudie.
18. Positive Serum-Schwangerschaftstests für Frauen im gebärfähigen Alter.
19. Probanden mit einem bestätigten positiven Urin-Drogen-/Alkohol-Atemtest vor der Studie.
20. Vorgeschichte oder Hinweise auf Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 18 Monaten vor Studienbeginn.
21. Alkoholmissbrauch, definiert für Männer als eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von mehr als 21 Einheiten oder eine durchschnittliche tägliche Einnahme von mehr als 3 Einheiten; oder für Frauen definiert als eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von mehr als 14 Einheiten oder eine durchschnittliche tägliche Aufnahme von mehr als 2 Einheiten. Eine Einheit entspricht einem halben Pint (220 ml) Bier oder 1 (25 ml) Maß Spirituose oder 1 Glas (125 ml) Wein.
22. Verwendung von verschriebenen Medikamenten während der zwei Wochen vor dem Basis-EKG-Tag in Periode 1 und Verwendung von OTC-Medikamenten (einschließlich pflanzlicher Heilmittel und Mineralien) in der Woche vor dem Basis-EKG-Tag in Periode 1 (oder 14 Tage, wenn das Medikament enzymbeeinflussende Eigenschaften hat). ), es sei denn, das Medikament wird nach Meinung des Prüfarztes und des Sponsors die Studienverfahren nicht beeinträchtigen oder die Sicherheit der Probanden beeinträchtigen. Die Anwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie Torsades de Pointes verursachen, ist innerhalb von 14 Tagen oder der 10-fachen Eliminationshalbwertszeit (je nachdem, welcher Wert länger ist) vor dem Basis-EKG-Tag in Periode 1 nicht zulässig. Die Anwendung von Vitaminen ist innerhalb von 48 nicht zulässig Stunden vor dem Ausgangs-EKG-Tag in Periode 1. Orale Kontrazeptiva für Frauen im gebärfähigen Alter und die gelegentliche Anwendung von Paracetamol (bis zu 2 g/Tag) zur Linderung von Schmerzen und Fieber sind erlaubt.
23. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer Allergie gegen die Studienmedikamente oder Medikamente in ihren jeweiligen Klassen oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des verantwortlichen Arztes gegen ihre Teilnahme sprechen.
24. Eine bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Medikamente, insbesondere gegen einen Bestandteil der Studienmedikation, oder Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Moxifloxacin oder ein Mitglied der Chinolon-Klasse von antimikrobiellen Mitteln.
25. Das Subjekt hat innerhalb von sieben Tagen vor dem Basis-EKG-Tag in Periode 1 Grapefruit, Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen, Brunnenkresse, Brokkoli, Rosenkohl oder Kohl gegessen.
26. Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 90 Tagen vor dem Basis-EKG-Tag in Periode 1.
27. Blutspende oder Blutverlust innerhalb von 90 Tagen vor dem Basis-EKG-Tag in Periode 1.