Studie bezpečnosti a farmakokinetiky Apremilastu u psoriázy s odolnými plaky

Experimentální: Apremilast 20 mg BID/30 mg BID

Apremilast 20 mg nebo 30 mg perorálně dvakrát denně

Lék: Apremilast

20 mg PO (ústy) dvakrát denně (BID) po dobu 84 dnů a poté dalších 84 dnů během období volitelného prodloužení léčby. Pro subjekty splňující kritéria pro eskalaci dávky může být dávka během období volitelného prodloužení léčby zvýšena na 30 mg BID.

Ostatní jména:

• CC-10004
• Otezla

Nežádoucí účinky vzniklé při léčbě (TEAE) během fáze léčby

TEAE = jakákoli AE vyskytující se nebo zhoršující se při nebo po první léčbě kterýmkoli studovaným lékem. Související = předpokládá se, že zkoušející souvisí se studovanou léčbou. National Cancer Institute [NCI] Common Toxicity Criteria for Adverse Events [CTCAE], verze 3.0, stupně: 1 = mírná, 2 = střední, 3 = těžká, 4 = život ohrožující, 5 = smrt.

Nežádoucí událost (AE) = jakákoli škodlivá, nezamýšlená nebo nežádoucí lékařská událost vyskytující se při jakékoli dávce, která se může objevit nebo zhoršit u účastníka v průběhu studie, včetně nového interkurentního onemocnění, zhoršení doprovodného onemocnění, zranění nebo jakéhokoli souběžného poškození zdraví účastníka, včetně hodnot laboratorních testů, bez ohledu na etiologii. Závažná nežádoucí příhoda (SAE) = jakákoli AE, která má za následek smrt, je život ohrožující, vyžaduje hospitalizaci na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace, má za následek přetrvávající nebo významnou invaliditu/neschopnost, je vrozenou anomálií/vrozenou vadou; představuje významnou lékařskou událost.

Léčba naléhavé nežádoucí účinky (TEAE) během fáze prodloužení

TEAE = jakákoli AE vyskytující se nebo zhoršující se při nebo po první léčbě kterýmkoli studovaným lékem. Související = předpokládá se, že zkoušející souvisí se studovanou léčbou. National Cancer Institute [NCI] Common Toxicity Criteria for Adverse Events [CTCAE], verze 3.0, stupně: 1 = mírná, 2 = střední, 3 = těžká, 4 = život ohrožující, 5 = smrt.

Nežádoucí událost (AE) = jakákoli škodlivá, nezamýšlená nebo nežádoucí lékařská událost vyskytující se při jakékoli dávce, která se může objevit nebo zhoršit u účastníka v průběhu studie, včetně nového interkurentního onemocnění, zhoršení doprovodného onemocnění, zranění nebo jakéhokoli souběžného poškození zdraví účastníka, včetně hodnot laboratorních testů, bez ohledu na etiologii. Závažná nežádoucí příhoda (SAE) = jakákoli AE, která: má za následek smrt; je život ohrožující; vyžaduje hospitalizaci na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace; vede k trvalé nebo významné invaliditě/nezpůsobilosti; je vrozená anomálie/vrozená vada; představuje významnou lékařskou událost.

Procento účastníků s alespoň 1 bodovým snížením na 0 až 5 bodové stupnici od výchozího stavu v globálním hodnocení statického lékaře (sPGA) ve 12. týdnu

Statické hodnocení Physician's Global Assessment (sPGA) hodnotilo celkové klinické hodnocení tloušťky plaku, erytému a šupinatění zkoušejícího na 6bodové škále v rozsahu od 0 (čiré, kromě zbytkového zabarvení) do 5 (většina plaků má silnou tloušťku). erytém a vodní kámen). Aby bylo možné přiřadit skóre sPGA, vyšetřovatel prozkoumal všechny psoriatické léze a přidělil skóre závažnosti v rozsahu od 0 do 5 pro tloušťku, erytém a šupinatění. Skóre pro tloušťku, erytém a šupinatění se sečtou a průměr těchto 3 skóre se rovná celkovému skóre sPGA. Snížení sPGA odpovídá klinickému zlepšení.

Procentuální změna skóre indexu závažnosti psoriázy (PASI) od výchozí hodnoty ve 12. týdnu

Skóre PASI bylo měřítkem závažnosti psoriatického onemocnění s přihlédnutím ke kvalitativním charakteristikám lézí (erytém, tloušťka a šupinatění) a stupni postižení povrchu kůže v definovaných anatomických oblastech. PASI skóre se pohybuje od 0 do 72, přičemž vyšší skóre odráží větší závažnost onemocnění. Erytém, tloušťka a šupinatění jsou hodnoceny na stupnici od 0 (žádné) do 4 (velmi závažné) na 4 anatomických oblastech těla: hlava, trup, horní končetiny a dolní končetiny. Stupeň postižení každé ze 4 anatomických oblastí se hodnotí na stupnici od 0 (žádné postižení) do 6 (90 % až 100 % postižení). Celkové kvalitativní skóre (součet skóre erytému, tloušťky a škálování) bylo vynásobeno stupněm postižení pro každou anatomickou oblast a poté vynásobeno konstantou. Tyto hodnoty pro každou anatomickou oblast se sečtou a získá se skóre PASI.

Procento účastníků, kteří dosáhli skóre PASI-75 v týdnu 12

Odpověď PASI-75 je procento účastníků, kteří dosáhli alespoň 75% snížení (zlepšení) od výchozí hodnoty ve skóre PASI v týdnu 12. Zlepšení skóre PASI bylo použito jako měřítko účinnosti. PASI bylo měřítkem závažnosti psoriatického onemocnění s přihlédnutím ke kvalitativním charakteristikám lézí a stupni postižení kožního povrchu v definovaných anatomických oblastech. PASI skóre se pohybuje od 0 do 72, přičemž vyšší skóre odráží větší závažnost onemocnění. Erytém, tloušťka a šupinatění jsou hodnoceny na stupnici od 0 (žádné) do 4 (velmi závažné) na 4 anatomických oblastech těla: hlava, trup, horní končetiny a dolní končetiny. Stupeň postižení každé ze 4 anatomických oblastí byl hodnocen na stupnici od 0 (žádné postižení) do 6 (90 % až 100 % postižení). Celkové kvalitativní skóre (součet skóre erytému, tloušťky a škálování) bylo vynásobeno stupněm postižení pro každou anatomickou oblast a poté vynásobeno konstantou.

Procento účastníků, kteří dosáhli skóre PASI-50 v týdnu 12

Odpověď PASI -50 je procento účastníků, kteří dosáhli alespoň 50% snížení (zlepšení) od výchozí hodnoty ve skóre PASI v týdnu 12. Zlepšení skóre PASI bylo použito jako měřítko účinnosti. PASI bylo měřítkem závažnosti psoriatického onemocnění s přihlédnutím ke kvalitativním charakteristikám lézí a stupni postižení kožního povrchu v definovaných anatomických oblastech. PASI skóre se pohybuje od 0 do 72, přičemž vyšší skóre odráží větší závažnost onemocnění. Erytém, tloušťka a šupinatění jsou hodnoceny na stupnici od 0 (žádné) do 4 (velmi závažné) na 4 anatomických oblastech těla: hlava, trup, horní končetiny a dolní končetiny. Stupeň postižení každé ze 4 anatomických oblastí byl hodnocen na stupnici od 0 (žádné postižení) do 6 (90 % až 100 % postižení). Celkové kvalitativní skóre (součet skóre erytému, tloušťky a škálování) bylo vynásobeno stupněm postižení pro každou anatomickou oblast a poté vynásobeno konstantou.

Maximální odezva PASI zdokumentovaná pro každého účastníka během fáze léčby

PASI byla míra závažnosti psoriatického onemocnění s přihlédnutím ke kvalitativním charakteristikám lézí (erytém, tloušťka a šupinatění) a stupni postižení kožního povrchu v definovaných anatomických oblastech. PASI skóre se pohybuje od 0 do 72, přičemž vyšší skóre odráží větší závažnost onemocnění. Erytém, tloušťka a šupinatění jsou hodnoceny na stupnici od 0 (žádné) do 4 (velmi závažné) na 4 anatomických oblastech těla: hlava, trup, horní končetiny a dolní končetiny. Stupeň postižení každé ze 4 anatomických oblastí se hodnotí na stupnici od 0 (žádné postižení) do 6 (90 % až 100 % postižení). Celkové kvalitativní skóre (součet skóre erytému, tloušťky a škálování) se vynásobí stupněm postižení pro každou anatomickou oblast a poté se vynásobí konstantou. Tyto hodnoty pro každou anatomickou oblast se sečtou a získá se skóre PASI.

Procentuální změna od výchozí hodnoty v zapojení psoriázou ovlivněné tělesné plochy (BSA) ve 12. týdnu

Odhad BSA byl založen na ploše dlaně ruky účastníka, která se rovná 1 % celkové plochy povrchu těla.

Čas do klinicky relevantní odpovědi (čas do dosažení PASI-50) během fáze léčby

Doba do klinicky relevantní odpovědi (doba do dosažení PASI-50) během fáze léčby nebyla analyzována. PASI bylo měřítkem závažnosti psoriatického onemocnění s přihlédnutím ke kvalitativním charakteristikám lézí (erytém, tloušťka a šupinatění) a stupni postižení kožního povrchu v definovaných anatomických oblastech. PASI skóre se pohybuje od 0 do 72, přičemž vyšší skóre odráží větší závažnost onemocnění. Erytém, tloušťka a šupinatění jsou hodnoceny na stupnici od 0 (žádné) do 4 (velmi závažné) na 4 anatomických oblastech těla: hlava, trup, horní končetiny a dolní končetiny. Stupeň postižení každé ze 4 anatomických oblastí byl hodnocen na stupnici od 0 (žádné postižení) do 6 (90 % až 100 % postižení). Celkové kvalitativní skóre (součet skóre erytému, tloušťky a škálování) bylo vynásobeno stupněm postižení pro každou anatomickou oblast a poté vynásobeno konstantou. Tyto hodnoty pro každou anatomickou oblast se sečtou a získá se skóre PASI.

Čas k dosažení PASI-75 během fáze léčby

Doba k dosažení PASI-75 během léčebné fáze nebyla analyzována. PASI bylo měřítkem závažnosti psoriatického onemocnění s přihlédnutím ke kvalitativním charakteristikám lézí (erytém, tloušťka a šupinatění) a stupni postižení kožního povrchu v definovaných anatomických oblastech. PASI skóre se pohybuje od 0 do 72, přičemž vyšší skóre odráží větší závažnost onemocnění. Erytém, tloušťka a šupinatění jsou hodnoceny na stupnici od 0 (žádné) do 4 (velmi závažné) na 4 anatomických oblastech těla: hlava, trup, horní končetiny a dolní končetiny. Stupeň postižení každé ze 4 anatomických oblastí byl hodnocen na stupnici od 0 (žádné postižení) do 6 (90 % až 100 % postižení). Celkové kvalitativní skóre (součet skóre erytému, tloušťky a škálování) bylo vynásobeno stupněm postižení pro každou anatomickou oblast a poté vynásobeno konstantou. Tyto hodnoty pro každou anatomickou oblast se sečtou a získá se skóre PASI.

Doba do relapsu psoriázy (50% ztráta maximálního zlepšení skóre PASI u účastníků, kteří během fáze léčby dosáhli alespoň PASI-50) během fáze sledování

Doba do relapsu psoriázy (50% ztráta maximálního zlepšení skóre PASI u účastníků, kteří během fáze léčby dosáhli alespoň PASI-50) během fáze pozorovacího sledování nebyla analyzována. Doba do relapsu psoriázy byla definována jako 50% ztráta maximálního zlepšení skóre PASI u účastníků, kteří během fáze léčby nebo prodloužení dosáhli alespoň PASI-50. Léze na každé oblasti těla byla hodnocena na zarudnutí, tloušťku a šupinatění.

Procento účastníků s psoriatickou artritidou, kteří dosáhli na American College of Rheumatology 20% zlepšení (ACR-20) odpověď v týdnu 12

Účastník byl respondentem, pokud byla splněna následující 3 kritéria pro zlepšení oproti výchozímu stavu:

• ≥ 20% zlepšení v počtu 78 citlivých kloubů;
• ≥ 20% zlepšení v počtu 76 oteklých kloubů; a
• ≥ 20% zlepšení alespoň ve 3 z 5 následujících parametrů: Hodnocení bolesti pacientem (měřeno na 100 mm vizuální analogové stupnici [VAS]); Pacientovo celkové hodnocení aktivity onemocnění (měřeno na 100 mm VAS); Globální hodnocení aktivity onemocnění lékařem (měřeno na 100 mm VAS); Sebehodnocení fyzické funkce pacienta (Dotazník hodnocení zdraví - Index postižení (HAQ-DI)); C-reaktivní protein.

Čas do relapsu psoriatické artritidy během fáze sledování

Recidiva byla definována jako 50% ztráta maximálního zlepšení skóre American College of Rheumatoid (ACR) u účastníků s psoriatickou artritidou, kteří během fáze léčby dosáhli alespoň skóre ACR 20.

Relapsy byly zachyceny pouze před předepsáním souběžné léčby psoriázy.

Oblast pod časovou křivkou koncentrace plazmy od 0 do 12 hodin po dávce (AUC 0-12)

Plazmatické koncentrace apremilastu byly stanoveny pomocí validovaných metod chirální kapalinové chromatografie-hmotnostní spektrometrie (LC-MS/MS). Pro den 1 byla vypočtena AUC0-12 pomocí metody lineární lichoběžníkové oblasti ve WinNonlin (lineární-lineární lichoběžník). Pro dny 85 a 169/170 byla AUC během dávkovacího intervalu (12 hodin) (AUC0-12) vypočtena v ustáleném stavu pomocí funkce částečné plochy v rámci WinNonlin.

.

Špičková (maximální) plazmatická koncentrace léčiva (Cmax)

Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace apremilastu (Cmax); maximální plazmatická koncentrace (Cmax) byla získána přímo z pozorovaných dat koncentrace-čas ve dnech 1, 85 a 169/170, v daném pořadí.

Údolní plazmatická koncentrace (Cmin)

Minimální pozorovaná plazmatická koncentrace apremilastu (Cmin) byla stanovena přímo z pozorované koncentrace dávky před AM v den 85.

Doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) během léčebné fáze

Doba do dosažení Cmax (Tmax) byla získána přímo z pozorovaných dat koncentrace-čas v den 85. Skutečné použité časy byly použity pro uvádění hodnot Tmax.

Terminální fáze eliminace poločas rozpadu Apremilastu (t½)

Poločas eliminace terminální fáze (ti/2) byl vypočten následovně: ti/2 = 0,693/Az. Konstanta rychlosti konečné eliminace (AZ) byla odhadnuta lineární regresí logaritmicky transformovaných dat koncentrace-čas.

Zdánlivá celková clearance apremilastu z plazmy po extravaskulárním podání (CLz/F) během fáze léčby

Zjevná celková clearance apremilastu z plazmy po extravaskulárním podání (CLz/F); pro den 1 se zjevná clearance léčiva z plazmy (CL/F) nevypočítala.

Pro den 85 byla zdánlivá clearance léčiva z plazmy po extravaskulárním podání (CL/F) vypočtena následovně: CL/F= dávka/AUC^12, kde τ=12.

Zdánlivý celkový objem distribuce během terminální fáze po extravaskulárním podání (Vz/F) během fáze léčby

Zdánlivý distribuční objem během terminální fáze po extravaskulárním podání (Vz/F) (pro dny 1, 85 a 169/170)

1. Pro den 1 nebyl vz/F vypočten.
2. Pro dny 85 a 169/170 byl zdánlivý distribuční objem léčiva (V/z) na základě terminální fáze vypočten následovně: Vz/F=Dávka/(A*AUC^12)

Index akumulace (R)

Akumulace představuje vztah mezi dávkovacím intervalem a rychlostí eliminace léku.

Střední doba setrvání (MRT) během fáze léčby

Střední doba setrvání (MRT) je definována jako průměrná doba, po kterou lék stráví v těle. Průměrná koncentrace v ustáleném stavu (Cavg) (pro 85. den byla vypočtena následovně: Cavg = (85. den AUC0-12)/(12).

Změna od výchozí hodnoty v podskupinách T buněk, B buněk a NK buněk v periferní krvi v týdnu 12

T buňky nebo T lymfocyty, typ bílých krvinek, hrají roli v imunitě zprostředkované buňkami. T lymfocyty se odlišují od ostatních lymfocytů přítomností receptoru T lymfocytů (TCR) na buněčném povrchu a dozrávají v brzlíku. B lymfocyty, typ lymfocytů v humorální imunitě adaptivního imunitního systému, lze odlišit přítomností proteinu na vnějším povrchu B lymfocytů nazývaného receptor B lymfocytů (BCR). Tento receptorový protein umožňuje B buňce vázat se na specifický antigen a vytvářet protilátky proti antigenům [(antigen-prezentující buňky APC)] a vyvinout se v paměťové B buňky po aktivaci antigenní interakcí. Přirozené zabijácké buňky (NK) jsou typem cytotoxických lymfocytů kritických pro vrozený imunitní systém. Jejich role je analogická s úlohou cytotoxických T buněk v adaptivní imunitní odpovědi obratlovců. Tvoří třetí typ buněk diferencovaných ze společného lymfoidního progenitoru generujícího B a T lymfocyty a dozrávají v kostní dřeni.

Procentuální změna od výchozí hodnoty CD3 v dermis biopsie psoriatické kůže ve 12. týdnu

Cílem studie bylo změřit farmakodynamické účinky apremilastu u účastníků s plakovou psoriázou v kůži postižené psoriázou, imunitní buňky vstupují do kůže krevními cévami a způsobují, že epidermis velmi rychle roste a přestává správně odlupovat. To způsobuje ztluštění kůže, stejně jako šupinatou tvorbu složenou z odumřelých kožních buněk pozorovanou na oblastech postižených psoriázou.

Procentuální změna od výchozí hodnoty CD3 v epidermis biopsie psoriatické kůže v týdnu 12

Cílem studie bylo změřit farmakodynamické účinky apremilastu u účastníků s plakovou psoriázou v kůži postižené psoriázou, imunitní buňky vstupují do kůže krevními cévami a způsobují, že epidermis velmi rychle roste a přestává správně odlupovat. To způsobuje ztluštění kůže, stejně jako šupinatou tvorbu složenou z odumřelých kožních buněk pozorovanou na oblastech postižených psoriázou.

Procentuální změna od výchozí hodnoty CD 11c v dermis biopsie psoriatické kůže ve 12. týdnu

Cílem studie bylo změřit farmakodynamické účinky apremilastu u účastníků s plakovou psoriázou v kůži postižené psoriázou, imunitní buňky vstupují do kůže krevními cévami a způsobují, že epidermis velmi rychle roste a přestává správně odlupovat. To způsobuje ztluštění kůže, stejně jako šupinatou tvorbu složenou z odumřelých kožních buněk pozorovanou na oblastech postižených psoriázou.

Procentuální změna od výchozí hodnoty CD11c v epidermis biopsie psoriatické kůže ve 12. týdnu

Cílem studie bylo změřit farmakodynamické účinky apremilastu u účastníků s plakovou psoriázou v kůži postižené psoriázou, imunitní buňky vstupují do kůže krevními cévami a způsobují, že epidermis velmi rychle roste a přestává správně odlupovat. To způsobuje ztluštění kůže, stejně jako šupinatou tvorbu složenou z odumřelých kožních buněk pozorovanou na oblastech postižených psoriázou.

Procentuální změna od výchozí hodnoty CD56 v dermis biopsie psoriatické kůže ve 12. týdnu

Cílem studie bylo změřit farmakodynamické účinky apremilastu u účastníků s plakovou psoriázou v kůži postižené psoriázou, imunitní buňky vstupují do kůže krevními cévami a způsobují, že epidermis velmi rychle roste a přestává správně odlupovat. To způsobuje ztluštění kůže, stejně jako šupinatou tvorbu složenou z odumřelých kožních buněk pozorovanou na oblastech postižených psoriázou.

Procentuální změna od výchozí hodnoty CD56 v epidermis biopsie psoriatické kůže ve 12. týdnu

Cílem studie bylo změřit farmakodynamické účinky apremilastu u účastníků s plakovou psoriázou v kůži postižené psoriázou, imunitní buňky vstupují do kůže krevními cévami a způsobují, že epidermis velmi rychle roste a přestává správně odlupovat. To způsobuje ztluštění kůže, stejně jako šupinatou tvorbu složenou z odumřelých kožních buněk pozorovanou na oblastech postižených psoriázou.

Procentuální změna od výchozí hodnoty Langerina v dermis biopsie psoriatické kůže v týdnu 12

Cílem studie bylo změřit farmakodynamické účinky apremilastu u účastníků s plakovou psoriázou v kůži postižené psoriázou, imunitní buňky vstupují do kůže krevními cévami a způsobují, že epidermis velmi rychle roste a přestává správně odlupovat. To způsobuje ztluštění kůže, stejně jako šupinatou tvorbu složenou z odumřelých kožních buněk pozorovanou na oblastech postižených psoriázou.

Procentuální změna od výchozí hodnoty Langerina v epidermis biopsie psoriatické kůže v týdnu 12

Cílem studie bylo změřit farmakodynamické účinky apremilastu u účastníků s plakovou psoriázou v kůži postižené psoriázou, imunitní buňky vstupují do kůže krevními cévami a způsobují, že epidermis velmi rychle roste a přestává správně odlupovat. To způsobuje ztluštění kůže, stejně jako šupinatou tvorbu složenou z odumřelých kožních buněk pozorovanou na oblastech postižených psoriázou.

Procentuální změna od výchozí hodnoty tloušťky epidermis v biopsii psoriatické kůže v týdnu 12

Cílem studie bylo změřit farmakodynamické účinky apremilastu u účastníků s plakovou psoriázou v kůži postižené psoriázou, imunitní buňky vstupují do kůže krevními cévami a způsobují, že epidermis velmi rychle roste a přestává správně odlupovat. To způsobuje ztluštění kůže, stejně jako šupinatou tvorbu složenou z odumřelých kožních buněk pozorovanou na oblastech postižených psoriázou.

Procentní změna od výchozí hodnoty v zánětlivém markeru indukovatelného oxidu dusnatého (iNOS) v biopsiích psoriatické kůže

Zánětlivé markery spojené s psoriázou (pomocí kožních biopsií) byly použity k detekci akutního zánětu a jako markery léčebné odpovědi. Zánětlivé markery byly měřeny pomocí reverzní transkriptázové polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a je měřena mediátorová ribonukleová kyselina (mRNA).

Procentuální změna od výchozí hodnoty v markeru zánětu interleukinu (IL) IL-22 v biopsiích psoriatické kůže

Zánětlivé markery spojené s psoriázou (pomocí kožních biopsií) byly použity k detekci akutního zánětu a jako markery léčebné odpovědi. Zánětlivé markery byly měřeny pomocí reverzní transkriptázové polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a je měřena mediátorová ribonukleová kyselina (mRNA).

Procentuální změna od výchozí hodnoty v markeru zánětu p40 v biopsiích psoriatické kůže

Zánětlivé markery spojené s psoriázou (pomocí kožních biopsií) byly použity k detekci akutního zánětu a jako markery léčebné odpovědi. Zánětlivé markery byly měřeny pomocí reverzní transkriptázové polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a je měřena mediátorová ribonukleová kyselina (mRNA).

Procentuální změna od výchozí hodnoty v markeru zánětu Defensin Beta 4 (DEFB4) v biopsiích psoriatické kůže

Zánětlivé markery spojené s psoriázou (pomocí kožních biopsií) byly použity k detekci akutního zánětu a jako markery léčebné odpovědi. Zánětlivé markery byly měřeny pomocí polymerázové řetězové reakce s reverzní transkriptázou (RT-PCR) a byla měřena mediátorová ribonukleová kyselina (mRNA).

Procentuální změna od výchozí hodnoty v keratinu16 (K16) zánětlivého markeru v biopsiích psoriatické kůže

Zánětlivé markery spojené s psoriázou (pomocí kožních biopsií) byly použity k detekci akutního zánětu a jako markery léčebné odpovědi. Zánětlivé markery byly měřeny pomocí reverzní transkriptázové polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a je měřena mediátorová ribonukleová kyselina (mRNA).

Procentuální změna od výchozí hodnoty v pluripotentním19 (P19) markeru zánětu v biopsiích psoriatické kůže

Zánětlivé markery spojené s psoriázou (pomocí kožních biopsií) byly použity k detekci akutního zánětu a jako markery léčebné odpovědi. Zánětlivé markery byly měřeny pomocí reverzní transkriptázové polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a je měřena mediátorová ribonukleová kyselina (mRNA).

Procentuální změna od výchozí hodnoty v markeru zánětu IL8 v biopsiích psoriatické kůže

Zánětlivé markery spojené s psoriázou (pomocí kožních biopsií) byly použity k detekci akutního zánětu a jako markery léčebné odpovědi. Zánětlivé markery byly měřeny pomocí reverzní transkriptázové polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a je měřena mediátorová ribonukleová kyselina (mRNA).

Procentuální změna od výchozí hodnoty v MX1 (gen, který kóduje interferonem indukovaný protein p78) zánětlivého markeru v biopsiích psoriatické kůže

Zánětlivé markery spojené s psoriázou (pomocí kožních biopsií) byly použity k detekci akutního zánětu a jako markery léčebné odpovědi. Zánětlivé markery byly měřeny pomocí reverzní transkriptázové polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a je měřena mediátorová ribonukleová kyselina (mRNA).

Procentuální změna od výchozí hodnoty v markeru zánětu IL17A v biopsiích psoriatické kůže

Zánětlivé markery spojené s psoriázou (pomocí kožních biopsií) byly použity k detekci akutního zánětu a jako markery léčebné odpovědi. Zánětlivé markery byly měřeny pomocí reverzní transkriptázové polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a je měřena mediátorová ribonukleová kyselina (mRNA).

Procentuální změna od výchozí hodnoty v markeru zánětu alfa tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) u psoriatických kožních biopsií

Zánětlivé markery spojené s psoriázou (pomocí kožních biopsií) byly použity k detekci akutního zánětu a jako markery léčebné odpovědi. Zánětlivé markery byly měřeny pomocí reverzní transkriptázové polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a je měřena mediátorová ribonukleová kyselina (mRNA).

Procentuální změna interferonového (INF) gama zánětlivého markeru v biopsiích psoriatické kůže od výchozí hodnoty

Zánětlivé markery spojené s psoriázou (pomocí kožních biopsií) byly použity k detekci akutního zánětu a jako markery léčebné odpovědi. Zánětlivé markery byly měřeny pomocí reverzní transkriptázové polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a je měřena mediátorová ribonukleová kyselina (mRNA).

Procentuální změna od výchozí hodnoty v markeru zánětu IL10 v biopsiích psoriatické kůže

Zánětlivé markery spojené s psoriázou (pomocí kožních biopsií) byly použity k detekci akutního zánětu a jako markery léčebné odpovědi. Zánětlivé markery byly měřeny pomocí reverzní transkriptázové polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a je měřena mediátorová ribonukleová kyselina (mRNA).

Procentuální změna od výchozí hodnoty v markeru zánětu chemokinového ligandu (CXCL9) v biopsiích psoriatické kůže

Zánětlivé markery spojené s psoriázou (pomocí kožních biopsií) byly použity k detekci akutního zánětu a jako markery léčebné odpovědi. Zánětlivé markery byly měřeny pomocí reverzní transkriptázové polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a je měřena mediátorová ribonukleová kyselina (mRNA).

Procentuální změna od výchozí hodnoty v markeru zánětu IL2 v biopsiích psoriatické kůže

Zánětlivé markery spojené s psoriázou (pomocí kožních biopsií) byly použity k detekci akutního zánětu a jako markery léčebné odpovědi. Zánětlivé markery byly měřeny pomocí reverzní transkriptázové polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a je měřena mediátorová ribonukleová kyselina (mRNA).

Procentuální změna od výchozí hodnoty v markeru zánětu dendritických buněk (CD83) v biopsiích psoriatické kůže

Zánětlivé markery spojené s psoriázou (pomocí kožních biopsií) byly použity k detekci akutního zánětu a jako markery léčebné odpovědi. Zánětlivé markery byly měřeny pomocí reverzní transkriptázové polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a je měřena mediátorová ribonukleová kyselina (mRNA).

Změna od výchozí hodnoty v Dermatologickém indexu kvality života (DLQI) v týdnu 12

DLQI byla dermatologicky specifická míra kvality života (QOL) používaná pro psoriatickou populaci. DLQI byl ověřený, samostatně spravovaný, 10položkový dotazník, který měří dopad kožního onemocnění na kvalitu života účastníků na základě vzpomínek za poslední týden. Domény zahrnují symptomy, pocity, denní aktivity, volný čas, práci, osobní vztahy a léčbu. Možné odpovědi pro každou z 10 položek jsou: vůbec ne, málo, hodně a hodně. Každá otázka je hodnocena na stupnici od 0 do 3 s celkovým rozsahem 0 až 30. Vyšší skóre ukazuje na větší dopad onemocnění na QOL

Změna od výchozího stavu ve studii lékařských výsledků Krátký formulář 36 položek zdravotního průzkumu (SF-36) skóre, duševní a fyzické složky na týden 12

SF-36 byl samoobslužný přístroj skládající se z 8 vícepoložkových škál, které hodnotí 8 zdravotních domén: 1) omezení ve fyzických aktivitách kvůli zdravotním problémům; 2) omezení v sociálních aktivitách kvůli fyzickým nebo emocionálním problémům; 3) omezení v běžných rolích z důvodu fyzických zdravotních problémů; 4) tělesná bolest; 5) obecné duševní zdraví (psychická tíseň a pohoda); 6) omezení v běžných rolích kvůli emočním problémům; 7) vitalita (energie a únava); a 8) celkové vnímání zdraví. Vyšší skóre po výchozím stavu svědčí o zlepšení stavu onemocnění. Souhrnné skóre fyzického zdraví zahrnovalo fyzické fungování, tělesnou roli, tělesnou bolest a celkové zdraví. Souhrnné skóre duševního zdraví zahrnovalo: vitalitu, sociální fungování, roli-emocionální a duševní zdraví. Výsledné skóre pro každou subškálu je poté standardizováno, aby se získaly hodnoty v rozsahu od 0 do 100, přičemž vyšší hodnoty indikují lepší QOL.

Oblast pod časovou křivkou koncentrace plazmy od 0 do 12 hodin po dávce (AUC 0-12) během fáze prodloužení

Plazmatické koncentrace apremilastu byly stanoveny pomocí validovaných metod chirální kapalinové chromatografie-hmotnostní spektrometrie (LC-MS/MS).

Špičková (maximální) plazmatická koncentrace apremilastu (Cmax) během prodlužovací fáze

Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace CC-10004 (Cmax); maximální plazmatická koncentrace (Cmax) byla získána přímo z pozorovaných údajů koncentrace-čas ve dnech 169/170.

Doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) během prodlužovací fáze

Doba k dosažení Cmax (Tmax) byla získána přímo z pozorovaných dat koncentrace-čas v den 169/170. Pro vykazování hodnot Tmax byly použity skutečné použité časy.

Poločas eliminace terminální fáze Apremilastu (t½) během fáze prodloužení

Poločas eliminace terminální fáze (ti/2) byl vypočten následovně: ti/2 = 0,693/Az. Konstanta rychlosti konečné eliminace (AZ) byla odhadnuta lineární regresí logaritmicky transformovaných dat koncentrace-čas.

Zdánlivá celková clearance apremilastu z plazmy po extravaskulárním podání (CL/F) během prodlužovací fáze

Pro 169/170 byla zdánlivá clearance léku z plazmy po extravaskulárním podání (CL/F) vypočtena následovně: CL/F= dávka/AUC12

Zdánlivý celkový objem distribuce během terminální fáze po extravaskulárním podání (Vz/F) během fáze extenze

Pro dny 169/170 byl zdánlivý distribuční objem léčiva (V/z) na základě terminální fáze vypočítán následovně: Vz/F=Dávka/(λ*AUC12) kde λ = konečná rychlostní konstanta eliminace

Index akumulace během fáze prodloužení

Akumulace představuje vztah mezi dávkovacím intervalem a rychlostí eliminace léku.

Střední doba pobytu (MRT) během fáze prodloužení

Střední doba setrvání (MRT) je definována jako průměrná doba, po kterou lék stráví v těle. Průměrná koncentrace v ustáleném stavu (Cavg) (pro dny 169/170) byla vypočtena následovně: Cavg = (den 169/170)/(12)