Badanie bezpieczeństwa i farmakokinetyki apremilastu w opornej na łuszczycę plackowatą

Eksperymentalny: Apremilast 20 mg BID/ 30 mg BID

Apremilast 20 mg lub 30 mg doustnie dwa razy dziennie

Lek: Apremilast

20 mg PO (doustnie) dwa razy dziennie (BID) przez 84 dni, a następnie dodatkowe 84 dni podczas opcjonalnego okresu przedłużenia leczenia. W przypadku pacjentów spełniających kryteria zwiększania dawki, dawkowanie podczas opcjonalnego okresu przedłużenia leczenia można zwiększyć do 30 mg dwa razy na dobę.

Inne nazwy:

• CC-10004
• Otezla

Leczenie Występujące zdarzenia niepożądane (TEAE) podczas fazy leczenia

TEAE = wszelkie AE występujące lub pogarszające się podczas lub po pierwszym leczeniu jakimkolwiek badanym lekiem. Powiązany = podejrzewany przez badacza o związek z badanym leczeniem. National Cancer Institute [NCI] Common Toxicity Criteria for Adverse Events [CTCAE], wersja 3.0, stopnie: 1 = łagodne, 2 = umiarkowane, 3 = ciężkie, 4 = zagrażające życiu, 5 = śmierć.

Zdarzenie niepożądane (AE) = każde szkodliwe, niezamierzone lub niepożądane zdarzenie medyczne występujące po dowolnej dawce, które może pojawić się lub nasilić u uczestnika w trakcie badania, w tym nowa współistniejąca choroba, pogorszenie współistniejącej choroby, uraz lub jakiekolwiek współistniejące upośledzenie stanu zdrowia uczestnika, w tym wartości badań laboratoryjnych, niezależnie od etiologii. Poważne zdarzenie niepożądane (SAE) = każde zdarzenie niepożądane, które powoduje zgon, zagraża życiu, wymaga hospitalizacji w szpitalu lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji, skutkuje trwałą lub znaczną niepełnosprawnością/niesprawnością, jest wadą wrodzoną/wadą wrodzoną; stanowi ważne zdarzenie medyczne.

Leczenie pojawiających się zdarzeń niepożądanych (TEAE) podczas fazy przedłużenia

TEAE = wszelkie AE występujące lub pogarszające się podczas lub po pierwszym leczeniu jakimkolwiek badanym lekiem. Powiązany = podejrzewany przez badacza o związek z badanym leczeniem. National Cancer Institute [NCI] Common Toxicity Criteria for Adverse Events [CTCAE], wersja 3.0, stopnie: 1 = łagodne, 2 = umiarkowane, 3 = ciężkie, 4 = zagrażające życiu, 5 = śmierć.

Zdarzenie niepożądane (AE) = każde szkodliwe, niezamierzone lub niepożądane zdarzenie medyczne występujące po dowolnej dawce, które może pojawić się lub nasilić u uczestnika w trakcie badania, w tym nowa współistniejąca choroba, pogorszenie współistniejącej choroby, uraz lub jakiekolwiek współistniejące upośledzenie stanu zdrowia uczestnika, w tym wartości badań laboratoryjnych, niezależnie od etiologii. Poważne zdarzenie niepożądane (SAE) = każde zdarzenie niepożądane, które: powoduje zgon; zagraża życiu; wymaga hospitalizacji stacjonarnej lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji; powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność/niezdolność; jest wadą wrodzoną/wadą wrodzoną; stanowi ważne zdarzenie medyczne.

Odsetek uczestników z co najmniej 1-punktową redukcją w skali od 0 do 5 punktów od punktu początkowego w ogólnej ocenie lekarza statycznego (sPGA) w 12. tygodniu

Statyczna ogólna ocena lekarska (sPGA) oceniła ogólną kliniczną ocenę badacza dotyczącą grubości blaszek, rumienia i łuszczenia się uczestników w 6-punktowej skali od 0 (wyraźne, z wyjątkiem resztkowych przebarwień) do 5 (większość blaszek ma znaczną grubość , rumień i łuskę). Aby przypisać wynik sPGA, badacz zbadał wszystkie zmiany łuszczycowe i przypisał stopień ciężkości w zakresie od 0 do 5 dla grubości, rumienia i łuszczenia. Wyniki dotyczące grubości, rumienia i łuszczenia się są sumowane, a średnia z tych 3 wyników jest równa ogólnemu wynikowi sPGA. Zmniejszenie sPGA odpowiada poprawie klinicznej.

Procentowa zmiana w stosunku do wartości początkowej wskaźnika ciężkości obszaru łuszczycy (PASI) w 12. tygodniu

Skala PASI była miarą nasilenia choroby łuszczycowej z uwzględnieniem jakościowej charakterystyki zmiany (rumień, grubość i złuszczanie) oraz stopnia zajęcia powierzchni skóry w określonych obszarach anatomicznych. Wyniki PASI wahają się od 0 do 72, przy czym wyższe wyniki odzwierciedlają większe nasilenie choroby. Rumień, grubość i łuszczenie się ocenia się w skali od 0 (brak) do 4 (bardzo nasilone) w 4 obszarach anatomicznych ciała: głowie, tułowiu, kończynach górnych i kończynach dolnych. Stopień zajęcia każdego z 4 obszarów anatomicznych ocenia się w skali od 0 (brak zajęcia) do 6 (90% do 100% zajęcia). Całkowity wynik jakościowy (suma wyników rumienia, grubości i skalowania) pomnożono przez stopień zajęcia dla każdego obszaru anatomicznego, a następnie pomnożono przez stałą. Te wartości dla każdego regionu anatomicznego są sumowane, aby uzyskać wynik PASI.

Odsetek uczestników, którzy uzyskali wynik PASI-75 w 12. tygodniu

Odpowiedź PASI-75 to odsetek uczestników, którzy osiągnęli co najmniej 75% redukcję (poprawę) wyniku PASI w stosunku do wartości wyjściowych w tygodniu 12. Poprawę wyniku PASI zastosowano jako miarę skuteczności. Wskaźnik PASI był miarą ciężkości choroby łuszczycowej, biorąc pod uwagę jakościową charakterystykę zmiany i stopień zajęcia powierzchni skóry w określonych obszarach anatomicznych. Wyniki PASI wahają się od 0 do 72, przy czym wyższe wyniki odzwierciedlają większe nasilenie choroby. Rumień, grubość i łuszczenie się ocenia się w skali od 0 (brak) do 4 (bardzo nasilone) w 4 obszarach anatomicznych ciała: głowie, tułowiu, kończynach górnych i kończynach dolnych. Stopień zajęcia każdego z 4 obszarów anatomicznych oceniano w skali od 0 (brak zajęcia) do 6 (90% do 100% zajęcia). Całkowity wynik jakościowy (suma wyników rumienia, grubości i skalowania) pomnożono przez stopień zajęcia dla każdego obszaru anatomicznego, a następnie pomnożono przez stałą.

Odsetek uczestników, którzy uzyskali wynik PASI-50 w 12. tygodniu

Odpowiedź PASI -50 to odsetek uczestników, którzy osiągnęli co najmniej 50% redukcję (poprawę) wyniku PASI w stosunku do wartości wyjściowej w 12. tygodniu. Poprawę wyniku PASI zastosowano jako miarę skuteczności. Wskaźnik PASI był miarą ciężkości choroby łuszczycowej, biorąc pod uwagę jakościową charakterystykę zmiany i stopień zajęcia powierzchni skóry w określonych obszarach anatomicznych. Wyniki PASI wahają się od 0 do 72, przy czym wyższe wyniki odzwierciedlają większe nasilenie choroby. Rumień, grubość i łuszczenie się ocenia się w skali od 0 (brak) do 4 (bardzo nasilone) w 4 anatomicznych obszarach ciała: głowie, tułowiu, kończynach górnych i kończynach dolnych. Stopień zajęcia każdego z 4 obszarów anatomicznych oceniano w skali od 0 (brak zajęcia) do 6 (90% do 100% zajęcia). Całkowity wynik jakościowy (suma wyników rumienia, grubości i skalowania) pomnożono przez stopień zajęcia dla każdego obszaru anatomicznego, a następnie pomnożono przez stałą.

Maksymalna odpowiedź PASI udokumentowana dla każdego uczestnika podczas fazy leczenia

Wskaźnik PASI był miarą ciężkości choroby łuszczycowej, biorąc pod uwagę cechy jakościowe zmiany (rumień, grubość i łuszczenie) oraz stopień zajęcia powierzchni skóry w określonych obszarach anatomicznych. Wyniki PASI wahają się od 0 do 72, przy czym wyższe wyniki odzwierciedlają większe nasilenie choroby. Rumień, grubość i łuszczenie się ocenia się w skali od 0 (brak) do 4 (bardzo nasilone) w 4 anatomicznych obszarach ciała: głowie, tułowiu, kończynach górnych i kończynach dolnych. Stopień zajęcia każdego z 4 obszarów anatomicznych ocenia się w skali od 0 (brak zajęcia) do 6 (90% do 100% zajęcia). Całkowity wynik jakościowy (suma wyników dla rumienia, grubości i skalowania) jest mnożony przez stopień zajęcia dla każdego obszaru anatomicznego, a następnie mnożony przez stałą. Te wartości dla każdego regionu anatomicznego są sumowane, aby uzyskać wynik PASI.

Procentowa zmiana od wartości początkowej w obszarze powierzchni ciała (BSA) dotkniętym łuszczycą w 12. tygodniu

Oszacowanie BSA oparto na powierzchni dłoni uczestnika, która odpowiada 1% całkowitej powierzchni ciała.

Czas do uzyskania istotnej klinicznie odpowiedzi (czas do osiągnięcia PASI-50) w fazie leczenia

Nie analizowano czasu do uzyskania klinicznie istotnej odpowiedzi (czasu do osiągnięcia PASI-50) w fazie leczenia. Wskaźnik PASI był miarą ciężkości choroby łuszczycowej, biorąc pod uwagę jakościową charakterystykę zmiany (rumień, grubość i łuszczenie) oraz stopień zajęcia powierzchni skóry w określonych obszarach anatomicznych. Wyniki PASI wahają się od 0 do 72, przy czym wyższe wyniki odzwierciedlają większe nasilenie choroby. Rumień, grubość i łuszczenie się ocenia się w skali od 0 (brak) do 4 (bardzo nasilone) w 4 anatomicznych obszarach ciała: głowie, tułowiu, kończynach górnych i kończynach dolnych. Stopień zajęcia każdego z 4 obszarów anatomicznych oceniano w skali od 0 (brak zajęcia) do 6 (90% do 100% zajęcia). Całkowity wynik jakościowy (suma wyników rumienia, grubości i skalowania) pomnożono przez stopień zajęcia dla każdego obszaru anatomicznego, a następnie pomnożono przez stałą. Te wartości dla każdego regionu anatomicznego są sumowane, aby uzyskać wynik PASI.

Czas do osiągnięcia PASI-75 w fazie leczenia

Nie analizowano czasu do osiągnięcia PASI-75 w fazie leczenia. Wskaźnik PASI był miarą ciężkości choroby łuszczycowej, biorąc pod uwagę jakościową charakterystykę zmiany (rumień, grubość i łuszczenie) oraz stopień zajęcia powierzchni skóry w określonych obszarach anatomicznych. Wyniki PASI wahają się od 0 do 72, przy czym wyższe wyniki odzwierciedlają większe nasilenie choroby. Rumień, grubość i łuszczenie się ocenia się w skali od 0 (brak) do 4 (bardzo nasilone) w 4 obszarach anatomicznych ciała: głowie, tułowiu, kończynach górnych i kończynach dolnych. Stopień zajęcia każdego z 4 obszarów anatomicznych oceniano w skali od 0 (brak zajęcia) do 6 (90% do 100% zajęcia). Całkowity wynik jakościowy (suma wyników rumienia, grubości i skalowania) pomnożono przez stopień zajęcia dla każdego obszaru anatomicznego, a następnie pomnożono przez stałą. Te wartości dla każdego regionu anatomicznego są sumowane, aby uzyskać wynik PASI.

Czas do nawrotu łuszczycy (utrata 50% poprawy maksymalnego wyniku PASI u uczestników, którzy osiągnęli co najmniej PASI-50 podczas fazy leczenia) podczas fazy obserwacji obserwacji

Nie analizowano czasu do nawrotu łuszczycy (utrata 50% poprawy maksymalnego wyniku PASI u uczestników, którzy osiągnęli co najmniej PASI-50 w fazie leczenia) w fazie obserwacji obserwacyjnej. Czas do nawrotu łuszczycy zdefiniowano jako 50% utratę maksymalnej poprawy wyniku PASI u uczestników, którzy osiągnęli co najmniej PASI-50 podczas fazy leczenia lub przedłużenia. Zmiany na każdym obszarze ciała oceniano pod kątem zaczerwienienia, grubości i łuszczenia.

Odsetek uczestników z łuszczycowym zapaleniem stawów, którzy uzyskali odpowiedź American College of Rheumatology o 20% poprawę (ACR-20) w 12. tygodniu

Uczestnik odpowiadał, jeśli spełnione były następujące 3 kryteria poprawy w stosunku do wartości wyjściowej:

• ≥ 20% poprawa liczby 78 bolesnych stawów;
• ≥ 20% poprawa liczby 76 obrzękniętych stawów; I
• ≥ 20% poprawa co najmniej 3 z 5 następujących parametrów: ocena bólu przez pacjenta (mierzona na 100 mm wizualnej skali analogowej [VAS]); Ogólna ocena aktywności choroby przez pacjenta (mierzona na skali VAS 100 mm); Ogólna ocena aktywności choroby przez lekarza (mierzona na skali VAS 100 mm); Samoocena sprawności fizycznej pacjenta (Kwestionariusz Oceny Zdrowia – Indeks Niepełnosprawności (HAQ-DI)); Białko C-reaktywne.

Czas do nawrotu łuszczycowego zapalenia stawów podczas fazy obserwacji obserwacyjnej

Nawrót zdefiniowano jako 50% utratę maksymalnej poprawy w skali American College of Rheumatoid (ACR) u uczestników z łuszczycowym zapaleniem stawów, którzy osiągnęli co najmniej 20 punktów w skali ACR podczas fazy leczenia.

Nawroty były rejestrowane tylko przed przepisaniem jednoczesnego leczenia łuszczycy.

Powierzchnia pod krzywą stężenia w osoczu w czasie Od 0 do 12 godzin po podaniu dawki (AUC 0-12)

Stężenia apremilastu w osoczu oznaczano za pomocą zwalidowanych metod chiralnej chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS). Dla dnia 1 obliczono AUC0-12, stosując metodę liniowego obszaru trapezowego w programie WinNonlin (liniowo-liniowy trapezoidalny). Dla dni 85 i 169/170 obliczono AUC podczas przerwy w dawkowaniu (12 godzin) (AUC0-12) w stanie stacjonarnym, stosując funkcję częściowego pola w WinNonlin.

.

Szczytowe (maksymalne) stężenie leku w osoczu (Cmax)

Maksymalne obserwowane stężenie apremilastu w osoczu (Cmax); maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) uzyskano bezpośrednio z obserwowanych danych dotyczących stężenia w czasie odpowiednio w dniach 1, 85 i 169/170.

Minimalne stężenie w osoczu (Cmin)

Minimalne obserwowane stężenie apremilastu w osoczu (Cmin) określono bezpośrednio na podstawie obserwowanego stężenia dawki przed południem w dniu 85.

Czas do maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) podczas fazy leczenia

Czas do osiągnięcia Cmax (Tmax) uzyskano bezpośrednio z zaobserwowanych danych stężenie-czas w dniu 85. Rzeczywiste wykorzystane czasy wykorzystano do podania wartości Tmax.

Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji apremilastu (t½)

Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji (t1/2) obliczono w następujący sposób: t1/2 = 0,693/λz. Stałą szybkości eliminacji końcowej (λZ) oszacowano metodą regresji liniowej przekształconych logarytmicznie danych stężenie-czas.

Pozorny całkowity klirens apremilastu z osocza po podaniu pozanaczyniowym (CLz/F) w fazie leczenia

Pozorny całkowity klirens apremilastu z osocza po podaniu pozanaczyniowym (CLz/F); dla dnia 1 nie obliczono pozornego klirensu leku z osocza (CL/F).

Dla dnia 85 pozorny klirens leku z osocza po podaniu pozanaczyniowym (CL/F) obliczono w następujący sposób: CL/F= dawka/AUC^12 gdzie τ=12.

Pozorna całkowita objętość dystrybucji w fazie końcowej po podaniu pozanaczyniowym (Vz/F) w fazie leczenia

Pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej po podaniu pozanaczyniowym (Vz/F) (dla dni 1, 85 i 169/170)

1. Dla Dnia 1 nie obliczono Vz/F.
2. Dla dni 85 i 169/170 pozorną objętość dystrybucji leku (V/z) w oparciu o fazę końcową obliczono w następujący sposób: Vz/F=dawka/(λ*AUC^12)

Indeks akumulacji (R)

Akumulacja reprezentuje zależność między odstępem między dawkami a szybkością eliminacji leku.

Średni czas przebywania (MRT) podczas fazy leczenia

Średni czas przebywania leku (MRT) definiuje się jako średni czas, jaki lek spędza w organizmie. Średnie stężenie w stanie stacjonarnym (Cavg) (dla dnia 85. obliczono w następujący sposób: Cavg = (AUC0-12 dnia 85)/(12).

Zmiana w stosunku do wartości początkowej w podzbiorach limfocytów T krwi obwodowej, limfocytów B i komórek NK w 12. tygodniu

Komórki T lub limfocyty T, rodzaj białych krwinek, odgrywają rolę w odporności komórkowej. Komórki T różnią się od innych limfocytów obecnością receptora komórek T (TCR) na powierzchni komórki i dojrzewają w grasicy. Komórki B, rodzaj limfocytów w odporności humoralnej nabytego układu odpornościowego, można odróżnić na podstawie obecności białka na zewnętrznej powierzchni komórek B, zwanego receptorem komórek B (BCR). To białko receptorowe umożliwia komórce B wiązanie się z określonym antygenem i wytwarzanie przeciwciał przeciwko antygenom [(komórkom prezentującym antygen APC)] oraz rozwijanie się w komórki B pamięci po aktywacji przez oddziaływanie antygenu. Komórki NK (Natural Killer Cells) to rodzaj cytotoksycznych limfocytów krytycznych dla wrodzonego układu odpornościowego. Ich rola jest analogiczna do roli cytotoksycznych limfocytów T w adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej kręgowców. Stanowią trzeci rodzaj komórek, które różnią się od wspólnego limfocytu progenitorowego wytwarzając limfocyty B i T i dojrzewają w szpiku kostnym.

Procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowej CD3 w skórze właściwej w biopsji skóry łuszczycowej w 12. tygodniu

Celem badania był pomiar farmakodynamicznego działania apremilastu u uczestników z łuszczycą plackowatą w skórze dotkniętej łuszczycą, komórki odpornościowe wnikają do skóry przez naczynia krwionośne i powodują bardzo szybki wzrost naskórka i zatrzymanie prawidłowego złuszczania. Powoduje to zgrubienie skóry, a także łuskowaty narost składający się z martwych komórek skóry widoczny na obszarach dotkniętych łuszczycą.

Procentowa zmiana od wartości wyjściowej CD3 w naskórku biopsji skóry łuszczycowej w 12. tygodniu

Celem badania był pomiar farmakodynamicznego działania apremilastu u uczestników z łuszczycą plackowatą w skórze dotkniętej łuszczycą, komórki odpornościowe wnikają do skóry przez naczynia krwionośne i powodują bardzo szybki wzrost naskórka i zatrzymanie prawidłowego złuszczania. Powoduje to zgrubienie skóry, a także łuskowaty narost składający się z martwych komórek skóry widoczny na obszarach dotkniętych łuszczycą.

Procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowej CD 11c w biopsji skóry właściwej skóry łuszczycowej w 12. tygodniu

Celem badania był pomiar farmakodynamicznego działania apremilastu u uczestników z łuszczycą plackowatą w skórze dotkniętej łuszczycą, komórki odpornościowe wnikają do skóry przez naczynia krwionośne i powodują bardzo szybki wzrost naskórka i zatrzymanie prawidłowego złuszczania. Powoduje to zgrubienie skóry, a także łuskowaty narost składający się z martwych komórek skóry widoczny na obszarach dotkniętych łuszczycą.

Procentowa zmiana CD11c w stosunku do wartości wyjściowej w naskórku biopsji skóry łuszczycowej w 12. tygodniu

Celem badania był pomiar farmakodynamicznego działania apremilastu u uczestników z łuszczycą plackowatą w skórze dotkniętej łuszczycą, komórki odpornościowe wnikają do skóry przez naczynia krwionośne i powodują bardzo szybki wzrost naskórka i zatrzymanie prawidłowego złuszczania. Powoduje to zgrubienie skóry, a także łuskowaty narost składający się z martwych komórek skóry widoczny na obszarach dotkniętych łuszczycą.

Procentowa zmiana CD56 w stosunku do linii podstawowej w biopsji skóry właściwej skóry łuszczycowej w 12. tygodniu

Celem badania był pomiar farmakodynamicznego działania apremilastu u uczestników z łuszczycą plackowatą w skórze dotkniętej łuszczycą, komórki odpornościowe wnikają do skóry przez naczynia krwionośne i powodują bardzo szybki wzrost naskórka i zatrzymanie prawidłowego złuszczania. Powoduje to zgrubienie skóry, a także łuskowaty narost składający się z martwych komórek skóry widoczny na obszarach dotkniętych łuszczycą.

Procentowa zmiana CD56 w naskórku w biopsji skóry łuszczycowej w 12. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej

Celem badania był pomiar farmakodynamicznego działania apremilastu u uczestników z łuszczycą plackowatą w skórze dotkniętej łuszczycą, komórki odpornościowe wnikają do skóry przez naczynia krwionośne i powodują bardzo szybki wzrost naskórka i zatrzymanie prawidłowego złuszczania. Powoduje to zgrubienie skóry, a także łuskowaty narost składający się z martwych komórek skóry widoczny na obszarach dotkniętych łuszczycą.

Procentowa zmiana od wartości wyjściowej Langerin w biopsji skóry właściwej z łuszczycą skóry w 12. tygodniu

Celem badania był pomiar farmakodynamicznego działania apremilastu u uczestników z łuszczycą plackowatą w skórze dotkniętej łuszczycą, komórki odpornościowe wnikają do skóry przez naczynia krwionośne i powodują bardzo szybki wzrost naskórka i zatrzymanie prawidłowego złuszczania. Powoduje to zgrubienie skóry, a także łuskowaty narost składający się z martwych komórek skóry widoczny na obszarach dotkniętych łuszczycą.

Procentowa zmiana od wartości wyjściowej Langerin w naskórku biopsji skóry łuszczycowej w 12. tygodniu

Celem badania był pomiar farmakodynamicznego działania apremilastu u uczestników z łuszczycą plackowatą w skórze dotkniętej łuszczycą, komórki odpornościowe wnikają do skóry przez naczynia krwionośne i powodują bardzo szybki wzrost naskórka i zatrzymanie prawidłowego złuszczania. Powoduje to zgrubienie skóry, a także łuskowaty narost składający się z martwych komórek skóry widoczny na obszarach dotkniętych łuszczycą.

Procentowa zmiana grubości naskórka w porównaniu z wartością wyjściową w biopsji skóry łuszczycowej w 12. tygodniu

Celem badania był pomiar farmakodynamicznego działania apremilastu u uczestników z łuszczycą plackowatą w skórze dotkniętej łuszczycą, komórki odpornościowe wnikają do skóry przez naczynia krwionośne i powodują bardzo szybki wzrost naskórka i zatrzymanie prawidłowego złuszczania. Powoduje to zgrubienie skóry, a także łuskowaty narost składający się z martwych komórek skóry widoczny na obszarach dotkniętych łuszczycą.

Procentowa zmiana od wartości początkowej indukowanego tlenku azotu (iNOS) markera stanu zapalnego w biopsjach skóry łuszczycowej

Markery zapalne związane z łuszczycą (za pomocą biopsji skóry) zastosowano do wykrywania ostrego stanu zapalnego oraz jako markery odpowiedzi na leczenie. Markery stanu zapalnego mierzono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) i mierzony jest informacyjny kwas rybonukleinowy (mRNA).

Procentowa zmiana od wartości początkowej w markerze stanu zapalnego interleukiny (IL) IL-22 w biopsjach skóry łuszczycowej

Markery zapalne związane z łuszczycą (za pomocą biopsji skóry) zastosowano do wykrywania ostrego stanu zapalnego oraz jako markery odpowiedzi na leczenie. Markery stanu zapalnego mierzono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) i mierzony jest informacyjny kwas rybonukleinowy (mRNA).

Procentowa zmiana od linii bazowej w markerze stanu zapalnego p40 w biopsjach skóry łuszczycowej

Markery zapalne związane z łuszczycą (za pomocą biopsji skóry) zastosowano do wykrywania ostrego stanu zapalnego oraz jako markery odpowiedzi na leczenie. Markery stanu zapalnego mierzono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) i mierzony jest informacyjny kwas rybonukleinowy (mRNA).

Procentowa zmiana od wartości początkowej w markerze stanu zapalnego defensyny beta 4 (DEFB4) w ​​biopsjach skóry łuszczycowej

Markery zapalne związane z łuszczycą (za pomocą biopsji skóry) zastosowano do wykrywania ostrego stanu zapalnego oraz jako markery odpowiedzi na leczenie. Markery stanu zapalnego mierzono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) i mierzono informacyjny kwas rybonukleinowy (mRNA).

Procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w markerze stanu zapalnego keratyny16 (K16) w biopsjach skóry łuszczycowej

Markery zapalne związane z łuszczycą (za pomocą biopsji skóry) zastosowano do wykrywania ostrego stanu zapalnego oraz jako markery odpowiedzi na leczenie. Markery stanu zapalnego mierzono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) i mierzony jest informacyjny kwas rybonukleinowy (mRNA).

Procentowa zmiana od wartości początkowej w pluripotentnym19 (P19) markerze stanu zapalnego w biopsjach skóry łuszczycowej

Markery zapalne związane z łuszczycą (za pomocą biopsji skóry) zastosowano do wykrywania ostrego stanu zapalnego oraz jako markery odpowiedzi na leczenie. Markery stanu zapalnego mierzono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) i mierzony jest informacyjny kwas rybonukleinowy (mRNA).

Procentowa zmiana od wartości wyjściowej w markerze stanu zapalnego IL8 w biopsjach skóry łuszczycowej

Markery zapalne związane z łuszczycą (za pomocą biopsji skóry) zastosowano do wykrywania ostrego stanu zapalnego oraz jako markery odpowiedzi na leczenie. Markery stanu zapalnego mierzono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) i mierzony jest informacyjny kwas rybonukleinowy (mRNA).

Procentowa zmiana od linii podstawowej w MX1 (gen, który koduje indukowane interferonem białko p78) marker stanu zapalnego w biopsjach skóry łuszczycowej

Markery zapalne związane z łuszczycą (za pomocą biopsji skóry) zastosowano do wykrywania ostrego stanu zapalnego oraz jako markery odpowiedzi na leczenie. Markery stanu zapalnego mierzono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) i mierzony jest informacyjny kwas rybonukleinowy (mRNA).

Procentowa zmiana od wartości początkowej markera stanu zapalnego IL17A w biopsjach skóry łuszczycowej

Markery zapalne związane z łuszczycą (za pomocą biopsji skóry) zastosowano do wykrywania ostrego stanu zapalnego oraz jako markery odpowiedzi na leczenie. Markery stanu zapalnego mierzono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) i mierzony jest informacyjny kwas rybonukleinowy (mRNA).

Procentowa zmiana w stosunku do wartości początkowej markera stanu zapalnego alfa czynnika martwicy nowotworu (TNF) w biopsjach skóry łuszczycowej

Markery zapalne związane z łuszczycą (za pomocą biopsji skóry) zastosowano do wykrywania ostrego stanu zapalnego oraz jako markery odpowiedzi na leczenie. Markery stanu zapalnego mierzono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) i mierzony jest informacyjny kwas rybonukleinowy (mRNA).

Procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w markerze zapalnym gamma interferonu (INF) w biopsjach skóry łuszczycowej

Markery zapalne związane z łuszczycą (za pomocą biopsji skóry) zastosowano do wykrywania ostrego stanu zapalnego oraz jako markery odpowiedzi na leczenie. Markery stanu zapalnego mierzono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) i mierzony jest informacyjny kwas rybonukleinowy (mRNA).

Procentowa zmiana od wartości początkowej markera stanu zapalnego IL10 w biopsjach skóry łuszczycowej

Markery zapalne związane z łuszczycą (za pomocą biopsji skóry) zastosowano do wykrywania ostrego stanu zapalnego oraz jako markery odpowiedzi na leczenie. Markery stanu zapalnego mierzono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) i mierzony jest informacyjny kwas rybonukleinowy (mRNA).

Procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowych markera stanu zapalnego ligandu chemokinowego (CXCL9) w biopsjach skóry łuszczycowej

Markery zapalne związane z łuszczycą (za pomocą biopsji skóry) zastosowano do wykrywania ostrego stanu zapalnego oraz jako markery odpowiedzi na leczenie. Markery stanu zapalnego mierzono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) i mierzony jest informacyjny kwas rybonukleinowy (mRNA).

Procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowej markera stanu zapalnego IL2 w biopsjach skóry łuszczycowej

Markery zapalne związane z łuszczycą (za pomocą biopsji skóry) zastosowano do wykrywania ostrego stanu zapalnego oraz jako markery odpowiedzi na leczenie. Markery stanu zapalnego mierzono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) i mierzony jest informacyjny kwas rybonukleinowy (mRNA).

Procentowa zmiana od wartości początkowej w komórkach dendrytycznych (CD83) markera stanu zapalnego w biopsjach skóry łuszczycowej

Markery zapalne związane z łuszczycą (za pomocą biopsji skóry) zastosowano do wykrywania ostrego stanu zapalnego oraz jako markery odpowiedzi na leczenie. Markery stanu zapalnego mierzono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) i mierzony jest informacyjny kwas rybonukleinowy (mRNA).

Zmiana od wartości początkowej w Dermatologicznym Indeksie Jakości Życia (DLQI) w tygodniu 12

DLQI była specyficzną dla dermatologii miarą jakości życia (QOL) stosowaną w populacji chorych na łuszczycę. DLQI był zatwierdzonym, 10-punktowym kwestionariuszem do samodzielnego wypełniania, który mierzy wpływ choroby skóry na QoL uczestników, w oparciu o wspomnienia z ostatniego tygodnia. Domeny obejmują objawy, uczucia, codzienne czynności, wypoczynek, pracę, relacje osobiste i leczenie. Możliwe odpowiedzi dla każdej z 10 pozycji to: wcale, trochę, dużo i bardzo dużo. Każde pytanie jest oceniane w skali od 0 do 3 z całkowitym zakresem od 0 do 30. Wyższe wyniki wskazują na większy wpływ choroby na QOL

Zmiana od punktu początkowego w 36-itemowym kwestionariuszu dotyczącym stanu zdrowia (SF-36) w skróconym formularzu wyników badania wyników medycznych (SF-36), komponenty psychiczne i fizyczne do tygodnia 12

Kwestionariusz SF-36 był narzędziem do samodzielnego stosowania składającym się z 8 wieloelementowych skal oceniających 8 dziedzin zdrowia: 1) ograniczenia w aktywności fizycznej z powodu problemów zdrowotnych; 2) ograniczenia w aktywności społecznej z powodu problemów fizycznych lub emocjonalnych; 3) ograniczenia w zwykłych czynnościach z powodu problemów ze zdrowiem fizycznym; 4) ból ciała; 5) ogólny stan zdrowia psychicznego (dyspres i samopoczucie psychiczne); 6) ograniczenia w zwykłych czynnościach ról z powodu problemów emocjonalnych; 7) witalność (energia i zmęczenie); oraz 8) ogólne postrzeganie zdrowia. Wyższy wynik po linii podstawowej wskazuje na poprawę stanu chorobowego. Podsumowanie wyniku zdrowia fizycznego obejmowało funkcjonowanie fizyczne, rolę fizyczną, ból ciała i ogólny stan zdrowia. Sumaryczna ocena zdrowia psychicznego obejmowała: witalność, funkcjonowanie społeczne, rolę emocjonalną i zdrowie psychiczne. Otrzymany wynik dla każdej podskali jest następnie standaryzowany, aby uzyskać wartości w zakresie od 0 do 100, przy czym wyższe wartości wskazują na lepszą QOL.

Powierzchnia pod krzywą stężenia w osoczu w czasie Od 0 do 12 godzin po podaniu dawki (AUC 0-12) Podczas fazy przedłużenia

Stężenia apremilastu w osoczu oznaczano za pomocą zwalidowanych metod chiralnej chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (LC-MS/MS).

Szczytowe (maksymalne) stężenie apremilastu w osoczu (Cmax) podczas fazy wydłużania

Maksymalne obserwowane stężenie CC-10004 w osoczu (Cmax); maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) uzyskano bezpośrednio z obserwowanych danych dotyczących stężenia w czasie w dniach 169/170.

Czas do maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) podczas fazy wydłużania

Czas do osiągnięcia Cmax (Tmax) uzyskano bezpośrednio z zaobserwowanych danych stężenie-czas w dniu 169/170. Rzeczywiste czasy wykorzystano do podania wartości Tmax.

Faza końcowa Eliminacja Okres półtrwania apremilastu (t½) Podczas fazy wydłużania

Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji (t1/2) obliczono w następujący sposób: t1/2 = 0,693/λz. Stałą szybkości eliminacji końcowej (λZ) oszacowano metodą regresji liniowej przekształconych logarytmicznie danych stężenie-czas.

Pozorny całkowity klirens apremilastu z osocza po podaniu pozanaczyniowym (CL/F) w fazie przedłużenia

Dla 169/170 pozorny klirens leku z osocza po podaniu pozanaczyniowym (CL/F) obliczono w następujący sposób: CL/F= dawka/AUC12

Pozorna całkowita objętość dystrybucji w fazie końcowej po podaniu pozanaczyniowym (Vz/F) w fazie przedłużenia

Dla dni 169/170 pozorną objętość dystrybucji leku (V/z) w oparciu o fazę końcową obliczono w następujący sposób: Vz/F=dawka/(λ*AUC12) gdzie λ = stała szybkości końcowej eliminacji

Indeks akumulacji podczas Fazy Rozszerzenia

Akumulacja reprezentuje zależność między odstępem między dawkami a szybkością eliminacji leku.

Średni czas przebywania (MRT) podczas fazy przedłużenia

Średni czas przebywania leku (MRT) definiuje się jako średni czas, jaki lek spędza w organizmie. Średnie stężenie w stanie stacjonarnym (Cśr.) (dla dni 169/170) obliczono w następujący sposób: Śr. = (dzień 169/170)/(12)