Apremilast-Sicherheits- und PK-Studie bei widerspenstiger Plaque-Psoriasis

Experimental: Apremilast 20 mg zweimal täglich/ 30 mg zweimal täglich

Apremilast 20 mg oder 30 mg p.o. zweimal täglich

Arzneimittel: Apremilast

20 mg PO (oral) zweimal täglich (BID) für 84 Tage und dann weitere 84 Tage während der optionalen Behandlungsverlängerung. Bei Patienten, die die Dosiseskalationskriterien erfüllen, kann die Dosis während der optionalen Behandlungsverlängerung auf 30 mg zweimal täglich erhöht werden.

Andere Namen:

• CC-10004
• Ötezla

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) während der Behandlungsphase

TEAE = jedes AE, das bei oder nach der ersten Behandlung mit einem beliebigen Studienmedikament auftritt oder sich verschlimmert. Zusammenhang = vom Prüfarzt vermuteter Zusammenhang mit der Studienbehandlung. National Cancer Institute [NCI] Common Toxicity Criteria for Adverse Events [CTCAE], Version 3.0, Noten: 1 = leicht, 2 = mäßig, 3 = schwer, 4 = lebensbedrohlich, 5 = Tod.

Unerwünschtes Ereignis (AE) = jedes schädliche, unbeabsichtigte oder unerwünschte medizinische Ereignis, das bei einer beliebigen Dosis auftritt und bei einem Teilnehmer während des Verlaufs einer Studie auftreten oder sich verschlimmern kann, einschließlich neuer interkurrenter Erkrankungen, sich verschlechternder Begleiterkrankungen, Verletzungen oder begleitender Beeinträchtigungen von Gesundheit des Teilnehmers, einschließlich Labortestwerte, unabhängig von der Ätiologie. Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) = jedes UE, das zum Tod führt, lebensbedrohlich ist, einen stationären Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts erfordert, zu einer anhaltenden oder erheblichen Behinderung/Unfähigkeit führt, eine angeborene Anomalie/ein Geburtsfehler ist; stellt ein wichtiges medizinisches Ereignis dar.

Behandlung auftretender unerwünschter Ereignisse (TEAEs) während der Verlängerungsphase

TEAE = jedes AE, das bei oder nach der ersten Behandlung mit einem beliebigen Studienmedikament auftritt oder sich verschlimmert. Zusammenhang = vom Prüfarzt vermuteter Zusammenhang mit der Studienbehandlung. National Cancer Institute [NCI] Common Toxicity Criteria for Adverse Events [CTCAE], Version 3.0, Noten: 1 = leicht, 2 = mäßig, 3 = schwer, 4 = lebensbedrohlich, 5 = Tod.

Unerwünschtes Ereignis (AE) = jedes schädliche, unbeabsichtigte oder unerwünschte medizinische Ereignis, das bei einer beliebigen Dosis auftritt und bei einem Teilnehmer während des Verlaufs einer Studie auftreten oder sich verschlimmern kann, einschließlich neuer interkurrenter Erkrankungen, sich verschlechternder Begleiterkrankungen, Verletzungen oder begleitender Beeinträchtigungen von Gesundheit des Teilnehmers, einschließlich Labortestwerte, unabhängig von der Ätiologie. Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) = jedes UE, das: zum Tod führt; ist lebensbedrohlich; erfordert einen stationären Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts; zu anhaltender oder erheblicher Behinderung/Unfähigkeit führt; eine angeborene Anomalie/ein Geburtsfehler ist; stellt ein wichtiges medizinisches Ereignis dar.

Prozentsatz der Teilnehmer mit mindestens einer 1-Punkt-Reduktion auf einer 0- bis 5-Punkte-Skala gegenüber dem Ausgangswert im Static Physician Global Assessment (sPGA) in Woche 12

Das statische Physician’s Global Assessment (sPGA) bewertete die klinische Gesamtbeurteilung des Prüfarztes zu Plaquedicke, Erythem und Schuppung eines Teilnehmers auf einer 6-Punkte-Skala von 0 (klar, außer Restverfärbung) bis 5 (die Mehrzahl der Plaques weist eine starke Dicke auf). , Erythem und Schuppen). Um einen sPGA-Score zuzuordnen, untersuchte der Prüfarzt alle psoriatischen Läsionen und ordnete einen Schweregrad-Score im Bereich von 0 bis 5 für Dicke, Erythem und Schuppung zu. Die Werte für Dicke, Erythem und Schuppung werden summiert und der Mittelwert dieser 3 Werte entspricht dem sPGA-Gesamtwert. Abnahmen von sPGA entsprechen einer klinischen Verbesserung.

Prozentuale Veränderung des PASI-Scores (Psoriasis Area Severity Index) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12

Der PASI-Score war ein Maß für die Schwere der Psoriasis-Erkrankung unter Berücksichtigung qualitativer Läsionsmerkmale (Erythem, Dicke und Schuppung) und des Ausmaßes der Beteiligung der Hautoberfläche an definierten anatomischen Regionen. PASI-Scores reichen von 0 bis 72, wobei höhere Scores eine größere Krankheitsschwere widerspiegeln. Erythem, Dicke und Schuppung werden auf einer Skala von 0 (keine) bis 4 (sehr stark) an 4 anatomischen Regionen des Körpers bewertet: Kopf, Rumpf, obere Gliedmaßen und untere Gliedmaßen. Der Grad der Beteiligung an jeder der 4 anatomischen Regionen wird auf einer Skala von 0 (keine Beteiligung) bis 6 (90 % bis 100 % Beteiligung) bewertet. Der qualitative Gesamtscore (Summe aus Erythem-, Dicken- und Schuppungsscores) wurde mit dem Grad der Beteiligung für jede anatomische Region multipliziert und dann mit einer Konstanten multipliziert. Diese Werte für jede anatomische Region werden summiert, um den PASI-Score zu ergeben.

Prozentsatz der Teilnehmer, die in Woche 12 einen PASI-75-Wert erreicht haben

Das PASI-75-Ansprechen ist der Prozentsatz der Teilnehmer, die in Woche 12 eine Verringerung (Verbesserung) des PASI-Scores um mindestens 75 % gegenüber dem Ausgangswert erreicht haben. Als Maß für die Wirksamkeit wurde die Verbesserung des PASI-Scores herangezogen. Der PASI war ein Maß für die Schwere der Psoriasis-Erkrankung unter Berücksichtigung qualitativer Läsionsmerkmale und des Ausmaßes der Beteiligung der Hautoberfläche an definierten anatomischen Regionen. PASI-Scores reichen von 0 bis 72, wobei höhere Scores eine größere Krankheitsschwere widerspiegeln. Erythem, Dicke und Schuppung werden auf einer Skala von 0 (keine) bis 4 (sehr stark) an 4 anatomischen Regionen des Körpers bewertet: Kopf, Rumpf, obere Gliedmaßen und untere Gliedmaßen. Der Grad der Beteiligung an jeder der 4 anatomischen Regionen wurde auf einer Skala von 0 (keine Beteiligung) bis 6 (90 % bis 100 % Beteiligung) bewertet. Der qualitative Gesamtscore (Summe aus Erythem-, Dicken- und Schuppungsscores) wurde mit dem Grad der Beteiligung für jede anatomische Region multipliziert und dann mit einer Konstanten multipliziert.

Prozentsatz der Teilnehmer, die in Woche 12 einen PASI-50-Wert erreicht haben

Das PASI-50-Ansprechen ist der Prozentsatz der Teilnehmer, die in Woche 12 eine Verringerung (Verbesserung) des PASI-Scores um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert erreicht haben. Als Maß für die Wirksamkeit wurde die Verbesserung des PASI-Scores herangezogen. Der PASI war ein Maß für die Schwere der Psoriasis-Erkrankung unter Berücksichtigung qualitativer Läsionsmerkmale und des Ausmaßes der Beteiligung der Hautoberfläche an definierten anatomischen Regionen. PASI-Scores reichen von 0 bis 72, wobei höhere Scores eine größere Krankheitsschwere widerspiegeln. Erythem, Dicke und Schuppung werden auf einer Skala von 0 (keine) bis 4 (sehr stark) an 4 anatomischen Regionen des Körpers bewertet: Kopf, Rumpf, obere Gliedmaßen und untere Gliedmaßen. Der Grad der Beteiligung an jeder der 4 anatomischen Regionen wurde auf einer Skala von 0 (keine Beteiligung) bis 6 (90 % bis 100 % Beteiligung) bewertet. Der qualitative Gesamtscore (Summe aus Erythem-, Dicken- und Schuppungsscores) wurde mit dem Grad der Beteiligung für jede anatomische Region multipliziert und dann mit einer Konstanten multipliziert.

Maximale PASI-Reaktion, dokumentiert für jeden Teilnehmer während der Behandlungsphase

PASI war ein Maß für die Schwere der Psoriasis-Erkrankung unter Berücksichtigung qualitativer Läsionsmerkmale (Erythem, Dicke und Schuppung) und des Ausmaßes der Beteiligung der Hautoberfläche an definierten anatomischen Regionen. PASI-Scores reichen von 0 bis 72, wobei höhere Scores eine größere Krankheitsschwere widerspiegeln. Erythem, Dicke und Schuppung werden auf einer Skala von 0 (keine) bis 4 (sehr stark) an 4 anatomischen Regionen des Körpers bewertet: Kopf, Rumpf, obere Gliedmaßen und untere Gliedmaßen. Der Grad der Beteiligung an jeder der 4 anatomischen Regionen wird auf einer Skala von 0 (keine Beteiligung) bis 6 (90 % bis 100 % Beteiligung) bewertet. Der qualitative Gesamtscore (Summe der Erythem-, Dicken- und Schuppungsscores) wird mit dem Grad der Beteiligung für jede anatomische Region multipliziert und dann mit einer Konstanten multipliziert. Diese Werte für jede anatomische Region werden summiert, um den PASI-Score zu ergeben.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei der Beteiligung der von Psoriasis betroffenen Körperoberfläche (BSA) in Woche 12

Die BSA-Schätzung basierte auf der Handfläche der Hand des Teilnehmers, die 1 % der gesamten Körperoberfläche entspricht.

Zeit bis zum klinisch relevanten Ansprechen (Zeit bis zum Erreichen von PASI-50) während der Behandlungsphase

Die Zeit bis zum klinisch relevanten Ansprechen (Zeit bis zum Erreichen von PASI-50) während der Behandlungsphase wurde nicht analysiert. Der PASI war ein Maß für die Schwere der Psoriasis-Erkrankung unter Berücksichtigung qualitativer Läsionsmerkmale (Erythem, Dicke und Schuppung) und des Ausmaßes der Beteiligung der Hautoberfläche an definierten anatomischen Regionen. PASI-Scores reichen von 0 bis 72, wobei höhere Scores eine größere Krankheitsschwere widerspiegeln. Erythem, Dicke und Schuppung werden auf einer Skala von 0 (keine) bis 4 (sehr stark) an 4 anatomischen Regionen des Körpers bewertet: Kopf, Rumpf, obere Gliedmaßen und untere Gliedmaßen. Der Grad der Beteiligung an jeder der 4 anatomischen Regionen wurde auf einer Skala von 0 (keine Beteiligung) bis 6 (90 % bis 100 % Beteiligung) bewertet. Der qualitative Gesamtscore (Summe aus Erythem-, Dicken- und Schuppungsscores) wurde mit dem Grad der Beteiligung für jede anatomische Region multipliziert und dann mit einer Konstanten multipliziert. Diese Werte für jede anatomische Region werden summiert, um den PASI-Score zu ergeben.

Zeit bis zum Erreichen von PASI-75 während der Behandlungsphase

Die Zeit bis zum Erreichen von PASI-75 während der Behandlungsphase wurde nicht analysiert. Der PASI war ein Maß für die Schwere der Psoriasis-Erkrankung unter Berücksichtigung qualitativer Läsionsmerkmale (Erythem, Dicke und Schuppung) und des Ausmaßes der Beteiligung der Hautoberfläche an definierten anatomischen Regionen. PASI-Scores reichen von 0 bis 72, wobei höhere Scores eine größere Krankheitsschwere widerspiegeln. Erythem, Dicke und Schuppung werden auf einer Skala von 0 (keine) bis 4 (sehr stark) an 4 anatomischen Regionen des Körpers bewertet: Kopf, Rumpf, obere Gliedmaßen und untere Gliedmaßen. Der Grad der Beteiligung an jeder der 4 anatomischen Regionen wurde auf einer Skala von 0 (keine Beteiligung) bis 6 (90 % bis 100 % Beteiligung) bewertet. Der qualitative Gesamtscore (Summe aus Erythem-, Dicken- und Schuppungsscores) wurde mit dem Grad der Beteiligung für jede anatomische Region multipliziert und dann mit einer Konstanten multipliziert. Diese Werte für jede anatomische Region werden summiert, um den PASI-Score zu ergeben.

Zeit bis zum Rückfall der Psoriasis (50 % Verlust der maximalen Verbesserung des PASI-Scores bei Teilnehmern, die während der Behandlungsphase mindestens PASI-50 erreichten) während der Beobachtungsphase

Die Zeit bis zum Rückfall der Psoriasis (50 % Verlust der maximalen PASI-Score-Verbesserung bei Teilnehmern, die während der Behandlungsphase mindestens PASI-50 erreichten) während der Beobachtungsphase wurde nicht analysiert. Die Zeit bis zum Rückfall der Psoriasis wurde als 50 % Verlust der maximalen Verbesserung des PASI-Scores bei Teilnehmern definiert, die während der Behandlungs- oder Verlängerungsphase mindestens PASI-50 erreichten. Die Läsion an jedem Bereich des Körpers wurde auf Rötung, Dicke und Schuppung beurteilt.

Prozentsatz der Teilnehmer mit Psoriasis-Arthritis, die in Woche 12 ein Ansprechen von 20 % Verbesserung (ACR-20) des American College of Rheumatology erreichten

Ein Teilnehmer war ein Responder, wenn die folgenden 3 Kriterien für eine Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert erfüllt waren:

• ≥ 20 % Verbesserung bei der Zählung von 78 zarten Gelenken;
• ≥ 20 % Verbesserung bei 76 geschwollenen Gelenken; Und
• ≥ 20 % Verbesserung bei mindestens 3 der 5 folgenden Parameter: Schmerzeinschätzung des Patienten (gemessen auf einer visuellen Analogskala von 100 mm [VAS]); Globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten (gemessen auf einem 100-mm-VAS); Globale Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt (gemessen auf einem 100-mm-VAS); Selbsteinschätzung der körperlichen Funktion des Patienten (Fragebogen zur Gesundheitsbeurteilung - Behinderungsindex (HAQ-DI)); C-reaktives Protein.

Zeit bis zum Rückfall der Psoriasis-Arthritis während der Beobachtungsphase

Ein Rückfall wurde definiert als 50 %iger Verlust der maximalen Verbesserung des American College of Rheumatoid (ACR) Score bei Teilnehmern mit Psoriasis-Arthritis, die während der Behandlungsphase mindestens einen ACR 20 Score erreichten.

Schübe wurden nur vor der Verschreibung einer begleitenden Psoriasis-Behandlung erfasst.

Bereich unter der Zeitkurve der Plasmakonzentration von 0 bis 12 Stunden nach der Dosis (AUC 0-12)

Die Plasmakonzentrationen von Apremilast wurden mit validierten chiralen Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) bestimmt. Für Tag 1 wurde die AUC0-12 unter Verwendung der Methode der linearen trapezförmigen Fläche in WinNonlin (linear-linear trapezoidal) berechnet. Für die Tage 85 und 169/170 wurde die AUC während eines Dosierungsintervalls (12 Stunden) (AUC0-12) im Steady-State unter Verwendung der Teilflächenfunktion in WinNonlin berechnet.

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Maximale (maximale) Plasmakonzentration des Medikaments (Cmax)

Die maximal beobachtete Plasmakonzentration von Apremilast (Cmax); die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wurde direkt aus den beobachteten Konzentrations-Zeit-Daten an den Tagen 1, 85 bzw. 169/170 erhalten.

Trough-Plasmakonzentration (Cmin)

Die beobachtete Talspiegel-Plasmakonzentration von Apremilast (Cmin) wurde direkt aus der beobachteten prä-AM-Dosiskonzentration an Tag 85 bestimmt.

Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) während der Behandlungsphase

Die Zeit bis zum Erreichen von Cmax (Tmax) wurde direkt aus den beobachteten Konzentrations-Zeit-Daten an Tag 85 erhalten. Für die Angabe der Tmax-Werte wurden die verwendeten tatsächlichen Zeiten verwendet.

Eliminationshalbwertszeit in der terminalen Phase von Apremilast (t½)

Die Eliminationshalbwertszeit in der terminalen Phase (t1/2) wurde wie folgt berechnet: t1/2 = 0,693/λz. Die Konstante der terminalen Eliminationsrate (λZ) wurde durch lineare Regression der logarithmisch transformierten Konzentrations-Zeit-Daten geschätzt.

Scheinbare Gesamtclearance von Apremilast aus dem Plasma nach extravaskulärer Verabreichung (CLz/F) während der Behandlungsphase

Die scheinbare Gesamtclearance von Apremilast aus dem Plasma nach extravaskulärer Verabreichung (CLz/F); für Tag 1 wurde die offensichtliche Clearance des Arzneimittels aus dem Plasma (CL/F) nicht berechnet.

Für Tag 85 wurde die scheinbare Clearance des Arzneimittels aus dem Plasma nach extravaskulärer Verabreichung (CL/F) wie folgt berechnet: CL/F = Dosis/AUC^12, wobei τ=12.

Scheinbares Gesamtverteilungsvolumen während der terminalen Phase nach extravaskulärer Verabreichung (Vz/F) während der Behandlungsphase

Scheinbares Verteilungsvolumen während der terminalen Phase nach extravaskulärer Verabreichung (Vz/F) (für die Tage 1, 85 und 169/170)

1. Für Tag 1 wurde Vz/F nicht berechnet.
2. Für die Tage 85 und 169/170 wurde das scheinbare Verteilungsvolumen des Arzneimittels (V/z) basierend auf der terminalen Phase wie folgt berechnet: Vz/F=Dosis/(λ*AUC^12)

Akkumulationsindex (R)

Die Akkumulation stellt die Beziehung zwischen dem Dosierungsintervall und der Eliminationsrate des Arzneimittels dar.

Mittlere Verweildauer (MRT) während der Behandlungsphase

Die mittlere Verweildauer (MRT) ist definiert als die mittlere Verweildauer des Medikaments im Körper. Die durchschnittliche Konzentration im Steady State (Cavg) (für Tag 85) wurde wie folgt berechnet: Cavg = (Tag 85 AUC0-12)/(12).

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in peripheren Blut-T-Zell-, B-Zell- und NK-Zell-Untergruppen in Woche 12

T-Zellen oder T-Lymphozyten, eine Art weißer Blutkörperchen, spielen eine Rolle bei der zellvermittelten Immunität. T-Zellen unterscheiden sich von anderen Lymphozyten durch das Vorhandensein eines T-Zell-Rezeptors (TCR) auf der Zelloberfläche und reifen im Thymus. B-Zellen, eine Art von Lymphozyten in der humoralen Immunität des adaptiven Immunsystems, können durch das Vorhandensein eines Proteins auf der äußeren Oberfläche der B-Zellen, das als B-Zell-Rezeptor (BCR) bezeichnet wird, unterschieden werden. Dieses Rezeptorprotein ermöglicht es einer B-Zelle, an ein spezifisches Antigen zu binden und Antikörper gegen Antigene zu bilden [(Antigen-präsentierende Zellen APCs)] und sich nach Aktivierung durch Antigen-Interaktion zu Gedächtnis-B-Zellen zu entwickeln. Natürliche Killerzellen (NK) sind eine Art von zytotoxischen Lymphozyten, die für das angeborene Immunsystem von entscheidender Bedeutung sind. Ihre Rolle ist analog zu der zytotoxischer T-Zellen in der adaptiven Immunantwort von Wirbeltieren. Sie bilden die dritte Art von Zellen, die sich vom gemeinsamen lymphoiden Vorläufer unterscheiden, B- und T-Lymphozyten erzeugen und im Knochenmark reifen.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von CD3 in der Dermis der Psoriasis-Hautbiopsie in Woche 12

Ziel der Studie war es, die pharmakodynamischen Wirkungen von Apremilast bei Teilnehmern mit Plaque-Psoriasis in der von Psoriasis betroffenen Haut zu messen. Immunzellen dringen durch Blutgefäße in die Haut ein und bewirken, dass die Epidermis sehr schnell wächst und nicht mehr richtig abfällt. Dies verursacht eine Verdickung der Haut sowie die schuppige Ansammlung aus abgestorbenen Hautzellen, die an von Psoriasis betroffenen Stellen zu sehen sind.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von CD3 in der Epidermis der Psoriasis-Hautbiopsie in Woche 12

Ziel der Studie war es, die pharmakodynamischen Wirkungen von Apremilast bei Teilnehmern mit Plaque-Psoriasis in der von Psoriasis betroffenen Haut zu messen. Immunzellen dringen durch Blutgefäße in die Haut ein und bewirken, dass die Epidermis sehr schnell wächst und nicht mehr richtig abfällt. Dies verursacht eine Verdickung der Haut sowie die schuppige Ansammlung aus abgestorbenen Hautzellen, die an von Psoriasis betroffenen Stellen zu sehen sind.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von CD 11c in der Dermis der Psoriasis-Hautbiopsie in Woche 12

Ziel der Studie war es, die pharmakodynamischen Wirkungen von Apremilast bei Teilnehmern mit Plaque-Psoriasis in der von Psoriasis betroffenen Haut zu messen. Immunzellen dringen durch Blutgefäße in die Haut ein und bewirken, dass die Epidermis sehr schnell wächst und nicht mehr richtig abfällt. Dies verursacht eine Verdickung der Haut sowie die schuppige Ansammlung aus abgestorbenen Hautzellen, die an von Psoriasis betroffenen Stellen zu sehen sind.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von CD11c in der Epidermis der Psoriasis-Hautbiopsie in Woche 12

Ziel der Studie war es, die pharmakodynamischen Wirkungen von Apremilast bei Teilnehmern mit Plaque-Psoriasis in der von Psoriasis betroffenen Haut zu messen. Immunzellen dringen durch Blutgefäße in die Haut ein und bewirken, dass die Epidermis sehr schnell wächst und nicht mehr richtig abfällt. Dies verursacht eine Verdickung der Haut sowie die schuppige Ansammlung aus abgestorbenen Hautzellen, die an von Psoriasis betroffenen Stellen zu sehen sind.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von CD56 in der Dermis der Psoriasis-Hautbiopsie in Woche 12

Ziel der Studie war es, die pharmakodynamischen Wirkungen von Apremilast bei Teilnehmern mit Plaque-Psoriasis in der von Psoriasis betroffenen Haut zu messen. Immunzellen dringen durch Blutgefäße in die Haut ein und bewirken, dass die Epidermis sehr schnell wächst und nicht mehr richtig abfällt. Dies verursacht eine Verdickung der Haut sowie die schuppige Ansammlung aus abgestorbenen Hautzellen, die an von Psoriasis betroffenen Stellen zu sehen sind.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von CD56 in der Epidermis der Psoriasis-Hautbiopsie in Woche 12

Ziel der Studie war es, die pharmakodynamischen Wirkungen von Apremilast bei Teilnehmern mit Plaque-Psoriasis in der von Psoriasis betroffenen Haut zu messen. Immunzellen dringen durch Blutgefäße in die Haut ein und bewirken, dass die Epidermis sehr schnell wächst und nicht mehr richtig abfällt. Dies verursacht eine Verdickung der Haut sowie die schuppige Ansammlung aus abgestorbenen Hautzellen, die an von Psoriasis betroffenen Stellen zu sehen sind.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von Langerin in der Dermis der Psoriasis-Hautbiopsie in Woche 12

Ziel der Studie war es, die pharmakodynamischen Wirkungen von Apremilast bei Teilnehmern mit Plaque-Psoriasis in der von Psoriasis betroffenen Haut zu messen. Immunzellen dringen durch Blutgefäße in die Haut ein und bewirken, dass die Epidermis sehr schnell wächst und nicht mehr richtig abfällt. Dies verursacht eine Verdickung der Haut sowie die schuppige Ansammlung aus abgestorbenen Hautzellen, die an von Psoriasis betroffenen Stellen zu sehen sind.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von Langerin in der Epidermis der Psoriasis-Hautbiopsie in Woche 12

Ziel der Studie war es, die pharmakodynamischen Wirkungen von Apremilast bei Teilnehmern mit Plaque-Psoriasis in der von Psoriasis betroffenen Haut zu messen. Immunzellen dringen durch Blutgefäße in die Haut ein und bewirken, dass die Epidermis sehr schnell wächst und nicht mehr richtig abfällt. Dies verursacht eine Verdickung der Haut sowie die schuppige Ansammlung aus abgestorbenen Hautzellen, die an von Psoriasis betroffenen Stellen zu sehen sind.

Prozentuale Veränderung der epidermalen Dicke gegenüber dem Ausgangswert in der Psoriasis-Hautbiopsie in Woche 12

Ziel der Studie war es, die pharmakodynamischen Wirkungen von Apremilast bei Teilnehmern mit Plaque-Psoriasis in der von Psoriasis betroffenen Haut zu messen. Immunzellen dringen durch Blutgefäße in die Haut ein und bewirken, dass die Epidermis sehr schnell wächst und nicht mehr richtig abfällt. Dies verursacht eine Verdickung der Haut sowie die schuppige Ansammlung aus abgestorbenen Hautzellen, die an von Psoriasis betroffenen Stellen zu sehen sind.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Entzündungsmarkers für induzierbares Stickstoffmonoxid (iNOS) in Psoriasis-Hautbiopsien

Entzündungsmarker im Zusammenhang mit Psoriasis (unter Verwendung von Hautbiopsien) wurden verwendet, um eine akute Entzündung zu erkennen und als Marker für das Ansprechen auf die Behandlung. Die Entzündungsmarker wurden mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) gemessen und die Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) wird gemessen.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Entzündungsmarkers Interleukin (IL) IL-22 in Psoriasis-Hautbiopsien

Entzündungsmarker im Zusammenhang mit Psoriasis (unter Verwendung von Hautbiopsien) wurden verwendet, um eine akute Entzündung zu erkennen und als Marker für das Ansprechen auf die Behandlung. Die Entzündungsmarker wurden mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) gemessen und die Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) wird gemessen.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des p40-Entzündungsmarkers in Psoriasis-Hautbiopsien

Entzündungsmarker im Zusammenhang mit Psoriasis (unter Verwendung von Hautbiopsien) wurden verwendet, um eine akute Entzündung zu erkennen und als Marker für das Ansprechen auf die Behandlung. Die Entzündungsmarker wurden mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) gemessen und die Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) wird gemessen.

Prozentuale Veränderung des Entzündungsmarkers Defensin Beta 4 (DEFB4) in Psoriasis-Hautbiopsien gegenüber dem Ausgangswert

Entzündungsmarker im Zusammenhang mit Psoriasis (unter Verwendung von Hautbiopsien) wurden verwendet, um eine akute Entzündung zu erkennen und als Marker für das Ansprechen auf die Behandlung. Die Entzündungsmarker wurden mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) gemessen, und die Boten-Ribonukleinsäure (mRNA) wurde gemessen.

Prozentuale Veränderung des Entzündungsmarkers Keratin16 (K16) in Psoriasis-Hautbiopsien gegenüber dem Ausgangswert

Entzündungsmarker im Zusammenhang mit Psoriasis (unter Verwendung von Hautbiopsien) wurden verwendet, um eine akute Entzündung zu erkennen und als Marker für das Ansprechen auf die Behandlung. Die Entzündungsmarker wurden mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) gemessen und die Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) wird gemessen.

Prozentuale Veränderung des pluripotenten19 (P19) Entzündungsmarkers in Psoriasis-Hautbiopsien gegenüber dem Ausgangswert

Entzündungsmarker im Zusammenhang mit Psoriasis (unter Verwendung von Hautbiopsien) wurden verwendet, um eine akute Entzündung zu erkennen und als Marker für das Ansprechen auf die Behandlung. Die Entzündungsmarker wurden mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) gemessen und die Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) wird gemessen.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des IL8-Entzündungsmarkers in Psoriasis-Hautbiopsien

Entzündungsmarker im Zusammenhang mit Psoriasis (unter Verwendung von Hautbiopsien) wurden verwendet, um eine akute Entzündung zu erkennen und als Marker für das Ansprechen auf die Behandlung. Die Entzündungsmarker wurden mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) gemessen und die Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) wird gemessen.

Prozentuale Veränderung des MX1-Entzündungsmarkers (Gen, das das Interferon-induzierte p78-Protein codiert) in Psoriasis-Hautbiopsien gegenüber dem Ausgangswert

Entzündungsmarker im Zusammenhang mit Psoriasis (unter Verwendung von Hautbiopsien) wurden verwendet, um eine akute Entzündung zu erkennen und als Marker für das Ansprechen auf die Behandlung. Die Entzündungsmarker wurden mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) gemessen und die Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) wird gemessen.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Entzündungsmarkers IL17A in Psoriasis-Hautbiopsien

Entzündungsmarker im Zusammenhang mit Psoriasis (unter Verwendung von Hautbiopsien) wurden verwendet, um eine akute Entzündung zu erkennen und als Marker für das Ansprechen auf die Behandlung. Die Entzündungsmarker wurden mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) gemessen und die Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) wird gemessen.

Prozentuale Veränderung des Alpha-Entzündungsmarkers des tumornekrosierenden Faktors (TNF) in Psoriasis-Hautbiopsien gegenüber dem Ausgangswert

Entzündungsmarker im Zusammenhang mit Psoriasis (unter Verwendung von Hautbiopsien) wurden verwendet, um eine akute Entzündung zu erkennen und als Marker für das Ansprechen auf die Behandlung. Die Entzündungsmarker wurden mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) gemessen und die Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) wird gemessen.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Interferon (INF)-Gamma-Entzündungsmarkers in Psoriasis-Hautbiopsien

Entzündungsmarker im Zusammenhang mit Psoriasis (unter Verwendung von Hautbiopsien) wurden verwendet, um eine akute Entzündung zu erkennen und als Marker für das Ansprechen auf die Behandlung. Die Entzündungsmarker wurden mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) gemessen und die Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) wird gemessen.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des IL10-Entzündungsmarkers in Psoriasis-Hautbiopsien

Entzündungsmarker im Zusammenhang mit Psoriasis (unter Verwendung von Hautbiopsien) wurden verwendet, um eine akute Entzündung zu erkennen und als Marker für das Ansprechen auf die Behandlung. Die Entzündungsmarker wurden mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) gemessen und die Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) wird gemessen.

Prozentuale Veränderung des Chemokin-Liganden (CXCL9)-Entzündungsmarkers in Psoriasis-Hautbiopsien gegenüber dem Ausgangswert

Entzündungsmarker im Zusammenhang mit Psoriasis (unter Verwendung von Hautbiopsien) wurden verwendet, um eine akute Entzündung zu erkennen und als Marker für das Ansprechen auf die Behandlung. Die Entzündungsmarker wurden mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) gemessen und die Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) wird gemessen.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des IL2-Entzündungsmarkers in Psoriasis-Hautbiopsien

Entzündungsmarker im Zusammenhang mit Psoriasis (unter Verwendung von Hautbiopsien) wurden verwendet, um eine akute Entzündung zu erkennen und als Marker für das Ansprechen auf die Behandlung. Die Entzündungsmarker wurden mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) gemessen und die Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) wird gemessen.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Entzündungsmarkers dendritische Zellen (CD83) in Psoriasis-Hautbiopsien

Entzündungsmarker im Zusammenhang mit Psoriasis (unter Verwendung von Hautbiopsien) wurden verwendet, um eine akute Entzündung zu erkennen und als Marker für das Ansprechen auf die Behandlung. Die Entzündungsmarker wurden mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) gemessen und die Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) wird gemessen.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Dermatology Life Quality Index (DLQI) in Woche 12

DLQI war das dermatologiespezifische Maß für die Lebensqualität (QOL), das für die Psoriasis-Population verwendet wurde. Der DLQI war ein validierter, selbst auszufüllender Fragebogen mit 10 Punkten, der die Auswirkungen von Hauterkrankungen auf die QoL eines Teilnehmers misst, basierend auf der Erinnerung an die vergangene Woche. Zu den Domänen gehören Symptome, Gefühle, tägliche Aktivitäten, Freizeit, Arbeit, persönliche Beziehungen und Behandlung. Mögliche Antworten für jedes der 10 Items sind: überhaupt nicht, wenig, viel und sehr viel. Jede Frage wird auf einer Skala von 0 bis 3 mit einem Gesamtbereich von 0 bis 30 bewertet. Höhere Werte weisen auf einen größeren Einfluss der Krankheit auf die QOL hin

Änderung von Baseline in der Medical Outcome Study Short Form 36-Item Health Survey (SF-36) Scores, Mental and Physical Components bis Woche 12

Der SF-36 war ein selbst verwaltetes Instrument, bestehend aus 8 Multi-Item-Skalen, die 8 Gesundheitsbereiche bewerten: 1) Einschränkungen bei körperlichen Aktivitäten aufgrund von Gesundheitsproblemen; 2) Einschränkungen bei sozialen Aktivitäten aufgrund körperlicher oder emotionaler Probleme; 3) Einschränkungen bei üblichen Rollenaktivitäten aufgrund von körperlichen Gesundheitsproblemen; 4) körperliche Schmerzen; 5) allgemeine psychische Gesundheit (psychische Belastung und Wohlbefinden); 6) Einschränkungen bei üblichen Rollenaktivitäten aufgrund emotionaler Probleme; 7) Vitalität (Energie und Müdigkeit); und 8) allgemeine Gesundheitswahrnehmungen. Eine höhere Punktzahl nach dem Ausgangswert weist auf eine Verbesserung des Krankheitszustands hin. Der zusammenfassende Wert für die körperliche Gesundheit umfasste die körperliche Funktionsfähigkeit, die körperliche Rolle, körperliche Schmerzen und den allgemeinen Gesundheitszustand. Der zusammenfassende Wert für die psychische Gesundheit umfasste: Vitalität, soziale Funktionsfähigkeit, rollen-emotionale und psychische Gesundheit. Die resultierende Punktzahl für jede Subskala wird dann standardisiert, um Werte im Bereich von 0 bis 100 zu erhalten, wobei höhere Werte eine bessere QOL anzeigen.

Bereich unter der Zeitkurve der Plasmakonzentration von 0 bis 12 Stunden nach der Dosis (AUC 0-12) während der Verlängerungsphase

Die Plasmakonzentrationen von Apremilast wurden mit validierten chiralen Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie-Methoden (LC-MS/MS) bestimmt.

Maximale (maximale) Plasmakonzentration von Apremilast (Cmax) während der Verlängerungsphase

Die maximal beobachtete Plasmakonzentration von CC-10004 (Cmax); die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wurde direkt aus den beobachteten Konzentrations-Zeit-Daten an den Tagen 169/170 erhalten.

Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) während der Verlängerungsphase

Die Zeit bis zum Erreichen von Cmax (Tmax) wurde direkt aus den beobachteten Konzentrations-Zeit-Daten an Tag 169/170 erhalten. Die tatsächlich genutzten Zeiten wurden zum Berichten von Tmax-Werten verwendet.

Eliminationshalbwertszeit in der Endphase von Apremilast (t½) während der Verlängerungsphase

Die Eliminationshalbwertszeit in der terminalen Phase (t1/2) wurde wie folgt berechnet: t1/2 = 0,693/λz. Die Konstante der terminalen Eliminationsrate (λZ) wurde durch lineare Regression der logarithmisch transformierten Konzentrations-Zeit-Daten geschätzt.

Scheinbare Gesamtclearance von Apremilast aus dem Plasma nach extravaskulärer Verabreichung (CL/F) während der Verlängerungsphase

Für 169/170 wurde die scheinbare Clearance des Arzneimittels aus dem Plasma nach extravaskulärer Verabreichung (CL/F) wie folgt berechnet: CL/F = Dosis/AUC12

Scheinbares Gesamtverteilungsvolumen während der terminalen Phase nach extravaskulärer Verabreichung (Vz/F) während der Verlängerungsphase

Für die Tage 169/170 wurde das scheinbare Verteilungsvolumen des Arzneimittels (V/z) basierend auf der terminalen Phase wie folgt berechnet: Vz/F = Dosis/(λ*AUC12) wobei λ = die Konstante der terminalen Eliminationsrate

Akkumulationsindex während der Verlängerungsphase

Die Akkumulation stellt die Beziehung zwischen dem Dosierungsintervall und der Eliminationsrate des Arzneimittels dar.

Mittlere Verweildauer (MRT) während der Verlängerungsphase

Die mittlere Verweildauer (MRT) ist definiert als die mittlere Verweildauer des Medikaments im Körper. Die durchschnittliche Konzentration im Steady State (Cavg) (für die Tage 169/170) wurde wie folgt berechnet: Cavg = (Tag 169/170)/(12)