Apremilast veiligheids- en farmacokinetische studie bij recalcitrante plaquepsoriasis

Experimenteel: Apremilast 20 mg tweemaal daags/ 30 mg tweemaal daags

Apremilast 20 mg of 30 mg oraal tweemaal daags

Geneesmiddel: Apremilast

20 mg oraal (via de mond) tweemaal daags (BID) gedurende 84 dagen en daarna nog eens 84 dagen tijdens de optionele verlengingsperiode van de behandeling. Voor proefpersonen die aan de criteria voor dosisverhoging voldoen, kan de dosering tijdens de optionele verlengingsperiode van de behandeling worden verhoogd tot 30 mg tweemaal daags.

Andere namen:

• CC-10004
• Otezla

Bij de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's) tijdens de behandelingsfase

TEAE = elke AE die optreedt of verergert tijdens of na de eerste behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel. Gerelateerd = vermoed door de onderzoeker dat het verband houdt met de studiebehandeling. National Cancer Institute [NCI] Common Toxicity Criteria for Adverse Events [CTCAE], versie 3.0, cijfers: 1 = licht, 2 = matig, 3 = ernstig, 4 = levensbedreigend, 5 = dood.

Bijwerking (AE) = elke schadelijke, onbedoelde of ongewenste medische gebeurtenis die zich voordoet bij elke dosis die kan optreden of verergeren bij een deelnemer in de loop van een studie, inclusief nieuwe bijkomende ziekte, verergerende bijkomende ziekte, verwonding of enige bijkomende stoornis van de gezondheid van de deelnemer, inclusief laboratoriumtestwaarden, ongeacht de etiologie. Ernstig ongewenst voorval (SAE) = elke bijwerking die de dood tot gevolg heeft, levensbedreigend is, ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname vereist, resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid, een aangeboren afwijking/geboorteafwijking is; vormt een belangrijke medische gebeurtenis.

Behandeling Opkomende bijwerkingen (TEAE's) tijdens de verlengingsfase

TEAE = elke AE die optreedt of verergert tijdens of na de eerste behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel. Gerelateerd = vermoed door de onderzoeker dat het verband houdt met de studiebehandeling. National Cancer Institute [NCI] Common Toxicity Criteria for Adverse Events [CTCAE], versie 3.0, cijfers: 1 = licht, 2 = matig, 3 = ernstig, 4 = levensbedreigend, 5 = dood.

Bijwerking (AE) = elke schadelijke, onbedoelde of ongewenste medische gebeurtenis die zich voordoet bij elke dosis die kan optreden of verergeren bij een deelnemer in de loop van een studie, inclusief nieuwe bijkomende ziekte, verergerende bijkomende ziekte, verwonding of enige bijkomende stoornis van de gezondheid van de deelnemer, inclusief laboratoriumtestwaarden, ongeacht de etiologie. Ernstig ongewenst voorval (SAE) = elke bijwerking die: de dood tot gevolg heeft; is levensbedreigend; ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname vereist; resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid; een aangeboren afwijking/geboorteafwijking is; vormt een belangrijke medische gebeurtenis.

Percentage deelnemers met ten minste een vermindering van 1 punt op een schaal van 0 tot 5 punten ten opzichte van de uitgangswaarde in de statische Physician Global Assessment (sPGA) in week 12

De statische Physician's Global Assessment (sPGA) beoordeelde de algemene klinische beoordeling van de onderzoeker van de plaquedikte, het erytheem en de schilfering van een deelnemer op een 6-puntsschaal variërend van 0 (helder, met uitzondering van resterende verkleuring) tot 5 (de meerderheid van de plaques heeft een ernstige dikte , erytheem en schaal). Om een ​​sPGA-score toe te kennen, onderzocht de onderzoeker alle psoriatische laesies en kende een ernstscore toe variërend van 0 tot 5 voor dikte, erytheem en schilfering. Scores voor dikte, erytheem en schilfering worden opgeteld en het gemiddelde van deze 3 scores is gelijk aan de algehele sPGA-score. Verlagingen van sPGA komen overeen met klinische verbetering.

Percentage verandering ten opzichte van baseline in Psoriasis Area Severity Index (PASI)-score in week 12

De PASI-score was een maatstaf voor de ernst van de psoriatische ziekte, rekening houdend met kwalitatieve laesiekenmerken (erytheem, dikte en schilfering) en mate van betrokkenheid van het huidoppervlak op gedefinieerde anatomische gebieden. PASI-scores variëren van 0 tot 72, waarbij hogere scores een grotere ernst van de ziekte weerspiegelen. Erytheem, dikte en schilfering worden gescoord op een schaal van 0 (geen) tot 4 (zeer ernstig) op 4 anatomische gebieden van het lichaam: hoofd, romp, bovenste ledematen en onderste ledematen. Mate van betrokkenheid op elk van de 4 anatomische regio's wordt gescoord op een schaal van 0 (geen betrokkenheid) tot 6 (90% tot 100% betrokkenheid). De totale kwalitatieve score (som van erytheem-, dikte- en schilferingsscores) werd vermenigvuldigd met de mate van betrokkenheid voor elk anatomisch gebied en vervolgens vermenigvuldigd met een constante. Deze waarden voor elk anatomisch gebied worden opgeteld om de PASI-score te verkrijgen.

Percentage deelnemers dat een PASI-75-score behaalde in week 12

PASI-75-respons is het percentage deelnemers dat in week 12 een verlaging (verbetering) van ten minste 75% ten opzichte van de uitgangswaarde in de PASI-score heeft bereikt. De verbetering van de PASI-score werd gebruikt als maatstaf voor werkzaamheid. De PASI was een maatstaf voor de ernst van de psoriatische ziekte waarbij rekening werd gehouden met de kwalitatieve kenmerken van de laesie en de mate van betrokkenheid van het huidoppervlak op gedefinieerde anatomische gebieden. PASI-scores variëren van 0 tot 72, waarbij hogere scores een grotere ernst van de ziekte weerspiegelen. Erytheem, dikte en schilfering worden gescoord op een schaal van 0 (geen) tot 4 (zeer ernstig) op 4 anatomische gebieden van het lichaam: hoofd, romp, bovenste ledematen en onderste ledematen. Mate van betrokkenheid op elk van de 4 anatomische regio's werd gescoord op een schaal van 0 (geen betrokkenheid) tot 6 (90% tot 100% betrokkenheid). De totale kwalitatieve score (som van erytheem-, dikte- en schilferingsscores) werd vermenigvuldigd met de mate van betrokkenheid voor elk anatomisch gebied en vervolgens vermenigvuldigd met een constante.

Percentage deelnemers dat een PASI-50-score behaalde in week 12

PASI -50-respons is het percentage deelnemers dat in week 12 ten minste 50% reductie (verbetering) ten opzichte van baseline in PASI-score heeft bereikt. De verbetering van de PASI-score werd gebruikt als maatstaf voor werkzaamheid. De PASI was een maatstaf voor de ernst van de psoriatische ziekte waarbij rekening werd gehouden met de kwalitatieve kenmerken van de laesie en de mate van betrokkenheid van het huidoppervlak op gedefinieerde anatomische gebieden. PASI-scores variëren van 0 tot 72, waarbij hogere scores een grotere ernst van de ziekte weerspiegelen. Erytheem, dikte en schilfering worden gescoord op een schaal van 0 (geen) tot 4 (zeer ernstig) op 4 anatomische gebieden van het lichaam: hoofd, romp, bovenste ledematen en onderste ledematen. Mate van betrokkenheid op elk van de 4 anatomische regio's werd gescoord op een schaal van 0 (geen betrokkenheid) tot 6 (90% tot 100% betrokkenheid). De totale kwalitatieve score (som van erytheem-, dikte- en schilferingsscores) werd vermenigvuldigd met de mate van betrokkenheid voor elk anatomisch gebied en vervolgens vermenigvuldigd met een constante.

Maximale PASI-respons gedocumenteerd voor elke deelnemer tijdens de behandelingsfase

PASI was een maatstaf voor de ernst van de psoriatische ziekte waarbij rekening werd gehouden met de kwalitatieve kenmerken van de laesie (erytheem, dikte en schilfering) en de mate van betrokkenheid van het huidoppervlak op gedefinieerde anatomische gebieden. PASI-scores variëren van 0 tot 72, waarbij hogere scores een grotere ernst van de ziekte weerspiegelen. Erytheem, dikte en schilfering worden gescoord op een schaal van 0 (geen) tot 4 (zeer ernstig) op 4 anatomische gebieden van het lichaam: hoofd, romp, bovenste ledematen en onderste ledematen. Mate van betrokkenheid op elk van de 4 anatomische regio's wordt gescoord op een schaal van 0 (geen betrokkenheid) tot 6 (90% tot 100% betrokkenheid). De totale kwalitatieve score (som van erytheem-, dikte- en schilferingsscores) wordt vermenigvuldigd met de mate van betrokkenheid voor elk anatomisch gebied en vervolgens vermenigvuldigd met een constante. Deze waarden voor elk anatomisch gebied worden opgeteld om de PASI-score te verkrijgen.

Procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de door psoriasis aangetaste lichaamsoppervlakte (BSA)-betrokkenheid in week 12

De BSA-schatting was gebaseerd op het handpalmgebied van de deelnemer, wat overeenkomt met 1% van het totale lichaamsoppervlak.

Tijd tot klinisch relevante respons (tijd om PASI-50 te bereiken) tijdens de behandelingsfase

Tijd tot klinisch relevante respons (tijd om PASI-50 te bereiken) tijdens de behandelingsfase werd niet geanalyseerd. De PASI was een maatstaf voor de ernst van de psoriatische ziekte waarbij rekening werd gehouden met de kwalitatieve kenmerken van de laesie (erytheem, dikte en schilfering) en de mate van betrokkenheid van het huidoppervlak op gedefinieerde anatomische gebieden. PASI-scores variëren van 0 tot 72, waarbij hogere scores een grotere ernst van de ziekte weerspiegelen. Erytheem, dikte en schilfering worden gescoord op een schaal van 0 (geen) tot 4 (zeer ernstig) op 4 anatomische gebieden van het lichaam: hoofd, romp, bovenste ledematen en onderste ledematen. Mate van betrokkenheid op elk van de 4 anatomische regio's werd gescoord op een schaal van 0 (geen betrokkenheid) tot 6 (90% tot 100% betrokkenheid). De totale kwalitatieve score (som van erytheem-, dikte- en schilferingsscores) werd vermenigvuldigd met de mate van betrokkenheid voor elk anatomisch gebied en vervolgens vermenigvuldigd met een constante. Deze waarden voor elk anatomisch gebied worden opgeteld om de PASI-score te verkrijgen.

Tijd om PASI-75 te bereiken tijdens de behandelingsfase

De tijd om PASI-75 te bereiken tijdens de behandelingsfase werd niet geanalyseerd. De PASI was een maatstaf voor de ernst van de psoriatische ziekte waarbij rekening werd gehouden met de kwalitatieve kenmerken van de laesie (erytheem, dikte en schilfering) en de mate van betrokkenheid van het huidoppervlak op gedefinieerde anatomische gebieden. PASI-scores variëren van 0 tot 72, waarbij hogere scores een grotere ernst van de ziekte weerspiegelen. Erytheem, dikte en schilfering worden gescoord op een schaal van 0 (geen) tot 4 (zeer ernstig) op 4 anatomische gebieden van het lichaam: hoofd, romp, bovenste ledematen en onderste ledematen. Mate van betrokkenheid op elk van de 4 anatomische regio's werd gescoord op een schaal van 0 (geen betrokkenheid) tot 6 (90% tot 100% betrokkenheid). De totale kwalitatieve score (som van erytheem-, dikte- en schilferingsscores) werd vermenigvuldigd met de mate van betrokkenheid voor elk anatomisch gebied en vervolgens vermenigvuldigd met een constante. Deze waarden voor elk anatomisch gebied worden opgeteld om de PASI-score te verkrijgen.

Tijd tot terugval van psoriasis (50% verlies van maximale PASI-scoreverbetering bij deelnemers die ten minste PASI-50 bereikten tijdens de behandelingsfase) Tijdens de observatiefase

De tijd tot terugval van psoriasis (50% verlies van maximale PASI-scoreverbetering bij deelnemers die ten minste PASI-50 bereikten tijdens de behandelingsfase) tijdens de observationele follow-upfase werd niet geanalyseerd. De tijd tot terugval van psoriasis werd gedefinieerd als een verlies van 50% van de maximale verbetering van de PASI-score bij deelnemers die ten minste PASI-50 bereikten tijdens de behandelings- of verlengingsfase. De laesie op elk deel van het lichaam werd beoordeeld op roodheid, dikte en schilfering.

Percentage deelnemers met artritis psoriatica dat een respons van 20% verbetering (ACR-20) van het American College of Rheumatology behaalde in week 12

Een deelnemer was een responder als aan de volgende 3 criteria voor verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde werd voldaan:

• ≥ 20% verbetering in het aantal pijnlijke gewrichten van 78;
• ≥ 20% verbetering in 76 gezwollen gewrichten; En
• ≥ 20% verbetering in ten minste 3 van de 5 volgende parameters: Beoordeling door de patiënt van pijn (gemeten op een 100 mm visuele analoge schaal [VAS]); Globale beoordeling door de patiënt van ziekteactiviteit (gemeten op een VAS van 100 mm); Globale beoordeling door de arts van ziekteactiviteit (gemeten op een VAS van 100 mm); Zelfbeoordeling van de fysieke functie door de patiënt (Health Assessment Questionnaire - Disability Index (HAQ-DI)); C-reactief proteïne.

Tijd tot terugval van artritis psoriatica tijdens de observatiefase

Een terugval werd gedefinieerd als een verlies van 50% van de maximale verbetering van de American College of Rheumatoid (ACR)-score bij deelnemers met artritis psoriatica die tijdens de behandelingsfase ten minste een ACR 20-score behaalden.

Recidieven werden alleen geregistreerd voorafgaand aan het voorschrijven van gelijktijdige psoriatische behandeling.

Gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van 0 tot 12 uur na dosis (AUC 0-12)

Plasmaconcentraties van apremilast werden bepaald met behulp van gevalideerde chirale vloeistofchromatografie-massaspectrometriemethoden (LC-MS/MS). Voor dag 1 werd AUC0-12 berekend met behulp van de lineaire trapeziumvormige oppervlaktemethode in WinNonlin (lineair-lineair trapeziumvormig). Voor dag 85 en 169/170 werd de AUC tijdens een doseringsinterval (12 uur) (AUC0-12) berekend bij steady-state met behulp van de partiële oppervlaktefunctie binnen WinNonlin.

.

Piek (maximale) plasmaconcentratie van medicatie (Cmax)

De maximaal waargenomen plasmaconcentratie van apremilast (Cmax); de maximale plasmaconcentratie (Cmax) werd rechtstreeks verkregen uit de waargenomen concentratie-tijdgegevens op respectievelijk dag 1, 85 en 169/170.

Dalplasmaconcentratie (Cmin)

De minimale waargenomen plasmaconcentratie van apremilast (Cmin) werd rechtstreeks bepaald uit de waargenomen pre-AM dosisconcentratie op dag 85.

Tijd tot maximale plasmaconcentratie (Tmax) tijdens de behandelingsfase

De tijd tot het bereiken van Cmax (Tmax) werd rechtstreeks verkregen uit de waargenomen concentratie-tijdgegevens op dag 85. De feitelijk gebruikte tijden werden gebruikt voor het rapporteren van Tmax-waarden.

Eindfase Eliminatie Halfwaardetijd van Apremilast (t½)

De eliminatiehalfwaardetijd in de terminale fase (t1/2) werd als volgt berekend: t1/2 = 0,693/λz. De terminale eliminatiesnelheidsconstante (λZ) werd geschat door lineaire regressie van de log-getransformeerde concentratie-tijdgegevens.

Schijnbare totale klaring van Apremilast uit plasma na extravasculaire toediening (CLz/F) tijdens de behandelingsfase

de schijnbare totale klaring van apremilast uit plasma na extravasculaire toediening (CLz/F); voor dag 1 werd de schijnbare klaring van het geneesmiddel uit het plasma (CL/F) niet berekend.

Voor dag 85 werd de schijnbare klaring van het geneesmiddel uit het plasma na extravasculaire toediening (CL/F) als volgt berekend: CL/F= Dosis/AUC^12 waarbij τ=12.

Schijnbaar totaal distributievolume tijdens de terminale fase na extravasculaire toediening (Vz/F) tijdens de behandelingsfase

Schijnbaar distributievolume tijdens de terminale fase na extravasculaire toediening (Vz/F) (voor dag 1, 85 en 169/170)

1. Voor dag 1 werd Vz/F niet berekend.
2. Voor dag 85 en 169/170 werd het schijnbare verdelingsvolume van het geneesmiddel (V/z) op basis van de terminale fase als volgt berekend: Vz/F=dosis/(λ*AUC^12)

Accumulatie-index (R)

Accumulatie vertegenwoordigt de relatie tussen het doseringsinterval en de eliminatiesnelheid van het geneesmiddel.

Gemiddelde verblijftijd (MRT) tijdens de behandelingsfase

Mean Residence Time (MRT) wordt gedefinieerd als de gemiddelde tijdsduur die het medicijn in het lichaam doorbrengt. De gemiddelde concentratie bij steady-state (Cavg) (voor dag 85 werd als volgt berekend: Cavg = (dag 85 AUC0-12)/(12).

Verandering ten opzichte van baseline in T-cel-, B-cel- en NK-celsubsets van perifeer bloed in week 12

T-cellen of T-lymfocyten, een type witte bloedcel, spelen een rol bij celgemedieerde immuniteit. T-cellen onderscheiden zich van andere lymfocyten door de aanwezigheid van een T-celreceptor (TCR) op het celoppervlak en rijpen in de thymus. B-cellen, een type lymfocyt in de humorale immuniteit van het adaptieve immuunsysteem, kunnen worden onderscheiden door de aanwezigheid van een eiwit op het buitenoppervlak van de B-cel dat een B-celreceptor (BCR) wordt genoemd. Met dit receptoreiwit kan een B-cel zich binden aan een specifiek antigeen en antilichamen maken tegen antigenen [(antigeenpresenterende cellen APC's)], en zich ontwikkelen tot geheugen-B-cellen na activering door antigeeninteractie. Natural Killer Cells (NK) zijn een soort cytotoxische lymfocyten die cruciaal zijn voor het aangeboren immuunsysteem. Hun rol is analoog aan die van cytotoxische T-cellen in de adaptieve immuunrespons van gewervelde dieren. Ze vormen de derde soort cellen die gedifferentieerd zijn van de gewone lymfoïde voorlopercellen die B- en T-lymfocyten genereren en rijpen in het beenmerg.

Percentage verandering ten opzichte van baseline van CD3 in de dermis van de psoriatische huidbiopsie in week 12

Het doel van de studie was het meten van de farmacodynamische effecten van apremilast bij deelnemers met plaque psoriasis op de huid die is aangetast door psoriasis. Immuuncellen dringen de huid binnen via de bloedvaten en zorgen ervoor dat de epidermis zeer snel groeit en stopt met afstoten. Dit veroorzaakt verdikking van de huid en schilferige opbouw bestaande uit dode huidcellen die te zien zijn op gebieden die zijn aangetast door psoriasis.

Percentage verandering ten opzichte van baseline van CD3 in de epidermis van de psoriatische huidbiopsie in week 12

Het doel van de studie was het meten van de farmacodynamische effecten van apremilast bij deelnemers met plaque psoriasis op de huid die is aangetast door psoriasis. Immuuncellen dringen de huid binnen via de bloedvaten en zorgen ervoor dat de epidermis zeer snel groeit en stopt met afstoten. Dit veroorzaakt verdikking van de huid en schilferige opbouw bestaande uit dode huidcellen die te zien zijn op gebieden die zijn aangetast door psoriasis.

Percentage verandering ten opzichte van baseline van CD 11c in de dermis van de psoriatische huidbiopsie in week 12

Het doel van de studie was het meten van de farmacodynamische effecten van apremilast bij deelnemers met plaque psoriasis op de huid die is aangetast door psoriasis. Immuuncellen dringen de huid binnen via de bloedvaten en zorgen ervoor dat de epidermis zeer snel groeit en stopt met afstoten. Dit veroorzaakt verdikking van de huid en schilferige opbouw bestaande uit dode huidcellen die te zien zijn op gebieden die zijn aangetast door psoriasis.

Percentage verandering ten opzichte van baseline van CD11c in de epidermis van de psoriatische huidbiopsie in week 12

Het doel van de studie was het meten van de farmacodynamische effecten van apremilast bij deelnemers met plaque psoriasis op de huid die is aangetast door psoriasis. Immuuncellen dringen de huid binnen via de bloedvaten en zorgen ervoor dat de epidermis zeer snel groeit en stopt met afstoten. Dit veroorzaakt verdikking van de huid en schilferige opbouw bestaande uit dode huidcellen die te zien zijn op gebieden die zijn aangetast door psoriasis.

Percentage verandering ten opzichte van baseline van CD56 in de dermis van de psoriatische huidbiopsie in week 12

Het doel van de studie was het meten van de farmacodynamische effecten van apremilast bij deelnemers met plaque psoriasis op de huid die is aangetast door psoriasis. Immuuncellen dringen de huid binnen via de bloedvaten en zorgen ervoor dat de epidermis zeer snel groeit en stopt met afstoten. Dit veroorzaakt verdikking van de huid en schilferige opbouw bestaande uit dode huidcellen die te zien zijn op gebieden die zijn aangetast door psoriasis.

Percentage verandering ten opzichte van baseline van CD56 in de epidermis van de psoriatische huidbiopsie in week 12

Het doel van de studie was het meten van de farmacodynamische effecten van apremilast bij deelnemers met plaque psoriasis op de huid die is aangetast door psoriasis. Immuuncellen dringen de huid binnen via de bloedvaten en zorgen ervoor dat de epidermis zeer snel groeit en stopt met afstoten. Dit veroorzaakt verdikking van de huid en schilferige opbouw bestaande uit dode huidcellen die te zien zijn op gebieden die zijn aangetast door psoriasis.

Percentage verandering ten opzichte van de basislijn van Langerin in de dermis van psoriatische huidbiopsie in week 12

Het doel van de studie was het meten van de farmacodynamische effecten van apremilast bij deelnemers met plaque psoriasis op de huid die is aangetast door psoriasis. Immuuncellen dringen de huid binnen via de bloedvaten en zorgen ervoor dat de epidermis zeer snel groeit en stopt met afstoten. Dit veroorzaakt verdikking van de huid en schilferige opbouw bestaande uit dode huidcellen die te zien zijn op gebieden die zijn aangetast door psoriasis.

Percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van Langerin in de epidermis van de psoriatische huidbiopsie in week 12

Het doel van de studie was het meten van de farmacodynamische effecten van apremilast bij deelnemers met plaque psoriasis op de huid die is aangetast door psoriasis. Immuuncellen dringen de huid binnen via de bloedvaten en zorgen ervoor dat de epidermis zeer snel groeit en stopt met afstoten. Dit veroorzaakt verdikking van de huid en schilferige opbouw bestaande uit dode huidcellen die te zien zijn op gebieden die zijn aangetast door psoriasis.

Percentage verandering ten opzichte van baseline van epidermale dikte in de psoriatische huidbiopsie in week 12

Het doel van de studie was het meten van de farmacodynamische effecten van apremilast bij deelnemers met plaque psoriasis op de huid die is aangetast door psoriasis. Immuuncellen dringen de huid binnen via de bloedvaten en zorgen ervoor dat de epidermis zeer snel groeit en stopt met afstoten. Dit veroorzaakt verdikking van de huid en schilferige opbouw bestaande uit dode huidcellen die te zien zijn op gebieden die zijn aangetast door psoriasis.

Procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de induceerbare stikstofmonoxide (iNOS) ontstekingsmarker in psoriatische huidbiopten

Inflammatoire markers geassocieerd met psoriasis (met behulp van huidbiopten) werden gebruikt om acute ontsteking te detecteren en als markers van behandelingsrespons. De ontstekingsmarkers werden gemeten met behulp van Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) en de boodschapper Ribonucleïnezuur (mRNA) wordt gemeten.

Percentage verandering ten opzichte van baseline in de interleukine (IL) IL-22 ontstekingsmarker in psoriatische huidbiopten

Inflammatoire markers geassocieerd met psoriasis (met behulp van huidbiopten) werden gebruikt om acute ontsteking te detecteren en als markers van behandelingsrespons. De ontstekingsmarkers werden gemeten met behulp van Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) en de boodschapper Ribonucleïnezuur (mRNA) wordt gemeten.

Percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de p40-inflammatoire marker in psoriatische huidbiopten

Inflammatoire markers geassocieerd met psoriasis (met behulp van huidbiopten) werden gebruikt om acute ontsteking te detecteren en als markers van behandelingsrespons. De ontstekingsmarkers werden gemeten met behulp van Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) en de boodschapper Ribonucleïnezuur (mRNA) wordt gemeten.

Percentage verandering ten opzichte van baseline in de Defensin Beta 4 (DEFB4) ontstekingsmarker in psoriatische huidbiopten

Inflammatoire markers geassocieerd met psoriasis (met behulp van huidbiopten) werden gebruikt om acute ontsteking te detecteren en als markers van behandelingsrespons. De ontstekingsmarkers werden gemeten met behulp van Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) en de boodschapper Ribonucleïnezuur (mRNA) werd gemeten.

Percentage verandering ten opzichte van baseline in de keratine16 (K16) ontstekingsmarker in psoriatische huidbiopten

Inflammatoire markers geassocieerd met psoriasis (met behulp van huidbiopten) werden gebruikt om acute ontsteking te detecteren en als markers van behandelingsrespons. De ontstekingsmarkers werden gemeten met behulp van Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) en de boodschapper Ribonucleïnezuur (mRNA) wordt gemeten.

Procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de pluripotente19 (P19) ontstekingsmarker in psoriatische huidbiopten

Inflammatoire markers geassocieerd met psoriasis (met behulp van huidbiopten) werden gebruikt om acute ontsteking te detecteren en als markers van behandelingsrespons. De ontstekingsmarkers werden gemeten met behulp van Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) en de boodschapper Ribonucleïnezuur (mRNA) wordt gemeten.

Percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de IL8-ontstekingsmarker in psoriatische huidbiopten

Inflammatoire markers geassocieerd met psoriasis (met behulp van huidbiopten) werden gebruikt om acute ontsteking te detecteren en als markers van behandelingsrespons. De ontstekingsmarkers werden gemeten met behulp van Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) en de boodschapper Ribonucleïnezuur (mRNA) wordt gemeten.

Percentage verandering ten opzichte van baseline in de MX1 (gen dat codeert voor het door interferon geïnduceerde p78-eiwit) ontstekingsmarker in psoriatische huidbiopten

Inflammatoire markers geassocieerd met psoriasis (met behulp van huidbiopten) werden gebruikt om acute ontsteking te detecteren en als markers van behandelingsrespons. De ontstekingsmarkers werden gemeten met behulp van Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) en de boodschapper Ribonucleïnezuur (mRNA) wordt gemeten.

Percentage verandering ten opzichte van baseline in de IL17A-ontstekingsmarker in psoriatische huidbiopten

Inflammatoire markers geassocieerd met psoriasis (met behulp van huidbiopten) werden gebruikt om acute ontsteking te detecteren en als markers van behandelingsrespons. De ontstekingsmarkers werden gemeten met behulp van Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) en de boodschapper Ribonucleïnezuur (mRNA) wordt gemeten.

Percentage verandering ten opzichte van baseline in de tumornecrosefactor (TNF) alfa-inflammatoire marker in psoriatische huidbiopten

Inflammatoire markers geassocieerd met psoriasis (met behulp van huidbiopten) werden gebruikt om acute ontsteking te detecteren en als markers van behandelingsrespons. De ontstekingsmarkers werden gemeten met behulp van Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) en de boodschapper Ribonucleïnezuur (mRNA) wordt gemeten.

Percentage verandering ten opzichte van baseline in de interferon (INF) gamma-inflammatoire marker in psoriatische huidbiopten

Inflammatoire markers geassocieerd met psoriasis (met behulp van huidbiopten) werden gebruikt om acute ontsteking te detecteren en als markers van behandelingsrespons. De ontstekingsmarkers werden gemeten met behulp van Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) en de boodschapper Ribonucleïnezuur (mRNA) wordt gemeten.

Percentage verandering ten opzichte van baseline in de IL10-inflammatoire marker in psoriatische huidbiopten

Inflammatoire markers geassocieerd met psoriasis (met behulp van huidbiopten) werden gebruikt om acute ontsteking te detecteren en als markers van behandelingsrespons. De ontstekingsmarkers werden gemeten met behulp van Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) en de boodschapper Ribonucleïnezuur (mRNA) wordt gemeten.

Percentage verandering ten opzichte van baseline in de chemokine ligand (CXCL9) ontstekingsmarker in psoriatische huidbiopten

Inflammatoire markers geassocieerd met psoriasis (met behulp van huidbiopten) werden gebruikt om acute ontsteking te detecteren en als markers van behandelingsrespons. De ontstekingsmarkers werden gemeten met behulp van Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) en de boodschapper Ribonucleïnezuur (mRNA) wordt gemeten.

Percentage verandering ten opzichte van baseline in de IL2-inflammatoire marker in psoriatische huidbiopten

Inflammatoire markers geassocieerd met psoriasis (met behulp van huidbiopten) werden gebruikt om acute ontsteking te detecteren en als markers van behandelingsrespons. De ontstekingsmarkers werden gemeten met behulp van Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) en de boodschapper Ribonucleïnezuur (mRNA) wordt gemeten.

Percentage verandering ten opzichte van baseline in de dendritische cel (CD83) ontstekingsmarker in psoriatische huidbiopten

Inflammatoire markers geassocieerd met psoriasis (met behulp van huidbiopten) werden gebruikt om acute ontsteking te detecteren en als markers van behandelingsrespons. De ontstekingsmarkers werden gemeten met behulp van Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) en de boodschapper Ribonucleïnezuur (mRNA) wordt gemeten.

Verandering ten opzichte van baseline in de Dermatology Life Quality Index (DLQI) in week 12

DLQI was de dermatologiespecifieke kwaliteit van leven (QOL) die werd gebruikt voor de psoriatische populatie. De DLQI was een gevalideerde, zelf in te vullen vragenlijst met 10 items die de impact van huidziekte op de kwaliteit van leven van een deelnemer meet, op basis van herinneringen van de afgelopen week. Domeinen omvatten symptomen, gevoelens, dagelijkse activiteiten, vrije tijd, werk, persoonlijke relaties en behandeling. Mogelijke antwoorden voor elk van de 10 items zijn: helemaal niet, een beetje, veel en heel veel. Elke vraag wordt beoordeeld op een schaal van 0 tot 3 met een totaal bereik van 0 tot 30. Hogere scores duiden op een grotere impact van ziekte op kwaliteit van leven

Verandering van baseline in de Medical Outcome Study Short Form 36-item Health Survey (SF-36) Scores, mentale en fysieke componenten naar week 12

De SF-36 was een zelf-in te vullen instrument dat bestond uit 8 multi-item schalen die 8 gezondheidsdomeinen beoordeelden: 1) beperkingen in fysieke activiteiten vanwege gezondheidsproblemen; 2) beperkingen in sociale activiteiten vanwege fysieke of emotionele problemen; 3) beperkingen in gebruikelijke rolactiviteiten vanwege lichamelijke gezondheidsproblemen; 4) lichamelijke pijn; 5) algemene geestelijke gezondheid (psychisch leed en welzijn); 6) beperkingen in gebruikelijke rolactiviteiten vanwege emotionele problemen; 7) vitaliteit (energie en vermoeidheid); en 8) algemene gezondheidspercepties. Een hogere score na baseline wijst op verbetering van de ziektetoestand. De samenvattende fysieke gezondheidsscore omvatte fysiek functioneren, rolfysiek, lichamelijke pijn en algemene gezondheid. De samenvattende mentale gezondheidsscore omvatte: vitaliteit, sociaal functioneren, rolemotionele en mentale gezondheid. De resulterende score voor elke subschaal wordt vervolgens gestandaardiseerd om waarden van 0 tot 100 te verkrijgen, waarbij hogere waarden een betere kwaliteit van leven aangeven.

Gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve van 0 tot 12 uur na de dosis (AUC 0-12) tijdens de verlengingsfase

Plasmaconcentraties van apremilast werden bepaald met behulp van gevalideerde chirale vloeistofchromatografie-massaspectrometriemethoden (LC-MS/MS).

Piek (maximale) plasmaconcentratie van apremilast (Cmax) tijdens de verlengingsfase

De maximaal waargenomen plasmaconcentratie van CC-10004 (Cmax); de maximale plasmaconcentratie (Cmax) werd rechtstreeks verkregen uit de waargenomen concentratie-tijdgegevens op dag 169/170.

Tijd tot maximale plasmaconcentratie (Tmax) tijdens de verlengingsfase

De tijd om Cmax (Tmax) te bereiken werd rechtstreeks verkregen uit de waargenomen concentratie-tijdgegevens op dag 169/170. Werkelijke benutte tijden werden gebruikt voor het rapporteren van Tmax-waarden.

Terminale fase Eliminatie Halfwaardetijd van Apremilast (t½) tijdens de verlengingsfase

De eliminatiehalfwaardetijd in de terminale fase (t1/2) werd als volgt berekend: t1/2 = 0,693/λz. De terminale eliminatiesnelheidsconstante (λZ) werd geschat door lineaire regressie van de log-getransformeerde concentratie-tijdgegevens.

Schijnbare totale klaring van Apremilast uit plasma na extravasculaire toediening (CL/F) tijdens de verlengingsfase

Voor 169/170 werd de schijnbare klaring van geneesmiddel uit plasma na extravasculaire toediening (CL/F) als volgt berekend: CL/F = dosis/AUC12

Schijnbaar totaal distributievolume tijdens de terminale fase na extravasculaire toediening (Vz/F) tijdens de extensiefase

Voor dag 169/170 werd het schijnbare verdelingsvolume van het geneesmiddel (V/z) op basis van de terminale fase als volgt berekend: Vz/F=dosis/(λ*AUC12) waarbij λ = de terminale eliminatiesnelheidsconstante

Accumulatie-index tijdens de verlengingsfase

Accumulatie vertegenwoordigt de relatie tussen het doseringsinterval en de eliminatiesnelheid van het geneesmiddel.

Gemiddelde verblijftijd (MRT) tijdens de verlengingsfase

Mean Residence Time (MRT) wordt gedefinieerd als de gemiddelde tijdsduur die het medicijn in het lichaam doorbrengt. De gemiddelde concentratie bij steady-state (Cavg) (voor dagen 169/170) werd als volgt berekend: Cavg = (dag 169/170)/(12)