Studio sulla sicurezza e farmacocinetica di Apremilast nella psoriasi a placche recalcitrante

Sperimentale: Apremilast 20 mg BID/ 30 mg BID

Apremilast 20 mg o 30 mg per via orale due volte al giorno

Droga: Apremilast

20 mg PO (per via orale) due volte al giorno (BID) per 84 giorni e poi altri 84 giorni durante il periodo di estensione del trattamento facoltativo. Per i soggetti che soddisfano i criteri di aumento della dose, il dosaggio durante il periodo di estensione del trattamento facoltativo può essere aumentato a 30 mg BID.

Altri nomi:

• CC-10004
• Otezla

Eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) durante la fase di trattamento

TEAE = qualsiasi evento avverso che si verifica o peggiora durante o dopo il primo trattamento con qualsiasi farmaco oggetto dello studio. Correlato = sospettato dallo sperimentatore di essere correlato al trattamento in studio. National Cancer Institute [NCI] Common Toxicity Criteria for Adverse Events [CTCAE], versione 3.0, gradi: 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = grave, 4 = pericolo di vita, 5 = morte.

Evento avverso (AE) = qualsiasi evento medico nocivo, non intenzionale o avverso che si verifica a qualsiasi dose che può manifestarsi o peggiorare in un partecipante durante il corso di uno studio, incluse nuove malattie intercorrenti, peggioramento di malattie concomitanti, lesioni o qualsiasi compromissione concomitante di salute del partecipante, compresi i valori dei test di laboratorio, indipendentemente dall'eziologia. Evento avverso grave (SAE) = qualsiasi evento avverso che provoca la morte, è pericoloso per la vita, richiede il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente, provoca disabilità/incapacità persistente o significativa, è un'anomalia congenita/difetto alla nascita; costituisce un importante evento medico.

Trattamento degli eventi avversi emergenti (TEAE) durante la fase di estensione

TEAE = qualsiasi evento avverso che si verifica o peggiora durante o dopo il primo trattamento con qualsiasi farmaco oggetto dello studio. Correlato = sospettato dallo sperimentatore di essere correlato al trattamento in studio. National Cancer Institute [NCI] Common Toxicity Criteria for Adverse Events [CTCAE], versione 3.0, gradi: 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = grave, 4 = pericolo di vita, 5 = morte.

Evento avverso (AE) = qualsiasi evento medico nocivo, non intenzionale o avverso che si verifica a qualsiasi dose che può manifestarsi o peggiorare in un partecipante durante il corso di uno studio, incluse nuove malattie intercorrenti, peggioramento di malattie concomitanti, lesioni o qualsiasi compromissione concomitante di salute del partecipante, compresi i valori dei test di laboratorio, indipendentemente dall'eziologia. Evento avverso grave (SAE) = qualsiasi evento avverso che: provoca la morte; è in pericolo di vita; richiede il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente; risulta in una disabilità/incapacità persistente o significativa; è un'anomalia congenita/difetto alla nascita; costituisce un importante evento medico.

Percentuale di partecipanti con una riduzione di almeno 1 punto su una scala da 0 a 5 punti rispetto al basale nello Static Physician Global Assessment (sPGA) alla settimana 12

Il Physician's Global Assessment (sPGA) statico ha valutato la valutazione clinica complessiva dello sperimentatore dello spessore della placca, dell'eritema e della desquamazione della placca di un partecipante su una scala a 6 punti che va da 0 (chiara, ad eccezione della decolorazione residua) a 5 (la maggior parte delle placche ha uno spessore grave , eritema e squame). Per assegnare un punteggio sPGA, il ricercatore ha esaminato tutte le lesioni psoriasiche e ha assegnato un punteggio di gravità compreso tra 0 e 5 per spessore, eritema e desquamazione. I punteggi per spessore, eritema e desquamazione vengono sommati e la media di questi 3 punteggi è uguale al punteggio sPGA complessivo. Le diminuzioni di sPGA corrispondono a un miglioramento clinico.

Variazione percentuale rispetto al basale nel punteggio PASI (Psoriasis Area Severity Index) alla settimana 12

Il punteggio PASI era una misura della gravità della malattia psoriasica tenendo conto delle caratteristiche qualitative della lesione (eritema, spessore e desquamazione) e del grado di coinvolgimento della superficie cutanea su regioni anatomiche definite. I punteggi PASI vanno da 0 a 72, con punteggi più alti che riflettono una maggiore gravità della malattia. Eritema, spessore e desquamazione sono valutati su una scala da 0 (nessuno) a 4 (molto grave) su 4 regioni anatomiche del corpo: testa, tronco, arti superiori e arti inferiori. Il grado di coinvolgimento in ciascuna delle 4 regioni anatomiche viene valutato su una scala da 0 (nessun coinvolgimento) a 6 (dal 90% al 100% di coinvolgimento). Il punteggio qualitativo totale (somma dei punteggi di eritema, spessore e desquamazione) è stato moltiplicato per il grado di coinvolgimento per ciascuna regione anatomica e quindi moltiplicato per una costante. Questi valori per ciascuna regione anatomica vengono sommati per ottenere il punteggio PASI.

Percentuale di partecipanti che hanno ottenuto un punteggio PASI-75 alla settimana 12

La risposta PASI-75 è la percentuale di partecipanti che hanno ottenuto almeno una riduzione (miglioramento) del 75% rispetto al basale nel punteggio PASI alla settimana 12. Il miglioramento del punteggio PASI è stato utilizzato come misura dell'efficacia. Il PASI era una misura della gravità della malattia psoriasica tenendo conto delle caratteristiche qualitative della lesione e del grado di coinvolgimento della superficie cutanea su regioni anatomiche definite. I punteggi PASI vanno da 0 a 72, con punteggi più alti che riflettono una maggiore gravità della malattia. Eritema, spessore e desquamazione sono valutati su una scala da 0 (nessuno) a 4 (molto grave) su 4 regioni anatomiche del corpo: testa, tronco, arti superiori e arti inferiori. Il grado di coinvolgimento in ciascuna delle 4 regioni anatomiche è stato valutato su una scala da 0 (nessun coinvolgimento) a 6 (dal 90% al 100% di coinvolgimento). Il punteggio qualitativo totale (somma dei punteggi di eritema, spessore e desquamazione) è stato moltiplicato per il grado di coinvolgimento per ciascuna regione anatomica e quindi moltiplicato per una costante.

Percentuale di partecipanti che hanno ottenuto un punteggio PASI-50 alla settimana 12

La risposta PASI -50 è la percentuale di partecipanti che hanno ottenuto almeno una riduzione (miglioramento) del 50% rispetto al basale nel punteggio PASI alla settimana 12. Il miglioramento del punteggio PASI è stato utilizzato come misura dell'efficacia. Il PASI era una misura della gravità della malattia psoriasica tenendo conto delle caratteristiche qualitative della lesione e del grado di coinvolgimento della superficie cutanea su regioni anatomiche definite. I punteggi PASI vanno da 0 a 72, con punteggi più alti che riflettono una maggiore gravità della malattia. Eritema, spessore e desquamazione sono valutati su una scala da 0 (nessuno) a 4 (molto grave) su 4 regioni anatomiche del corpo: testa, tronco, arti superiori e arti inferiori. Il grado di coinvolgimento in ciascuna delle 4 regioni anatomiche è stato valutato su una scala da 0 (nessun coinvolgimento) a 6 (dal 90% al 100% di coinvolgimento). Il punteggio qualitativo totale (somma dei punteggi di eritema, spessore e desquamazione) è stato moltiplicato per il grado di coinvolgimento per ciascuna regione anatomica e quindi moltiplicato per una costante.

Massima risposta PASI documentata per ciascun partecipante durante la fase di trattamento

Il PASI era una misura della gravità della malattia psoriasica tenendo conto delle caratteristiche qualitative della lesione (eritema, spessore e desquamazione) e del grado di coinvolgimento della superficie cutanea su regioni anatomiche definite. I punteggi PASI vanno da 0 a 72, con punteggi più alti che riflettono una maggiore gravità della malattia. Eritema, spessore e desquamazione sono valutati su una scala da 0 (nessuno) a 4 (molto grave) su 4 regioni anatomiche del corpo: testa, tronco, arti superiori e arti inferiori. Il grado di coinvolgimento in ciascuna delle 4 regioni anatomiche viene valutato su una scala da 0 (nessun coinvolgimento) a 6 (dal 90% al 100% di coinvolgimento). Il punteggio qualitativo totale (somma dei punteggi di eritema, spessore e desquamazione) viene moltiplicato per il grado di coinvolgimento per ciascuna regione anatomica e quindi moltiplicato per una costante. Questi valori per ciascuna regione anatomica vengono sommati per ottenere il punteggio PASI.

Variazione percentuale rispetto al basale nel coinvolgimento della superficie corporea interessata dalla psoriasi (BSA) alla settimana 12

La stima della BSA si basava sull'area del palmo della mano del partecipante che equivale all'1% della superficie corporea totale.

Tempo per una risposta clinicamente rilevante (tempo per ottenere PASI-50) durante la fase di trattamento

Il tempo alla risposta clinicamente rilevante (tempo per raggiungere PASI-50) durante la fase di trattamento non è stato analizzato. Il PASI era una misura della gravità della malattia psoriasica tenendo conto delle caratteristiche qualitative della lesione (eritema, spessore e desquamazione) e del grado di coinvolgimento della superficie cutanea su regioni anatomiche definite. I punteggi PASI vanno da 0 a 72, con punteggi più alti che riflettono una maggiore gravità della malattia. Eritema, spessore e desquamazione sono valutati su una scala da 0 (nessuno) a 4 (molto grave) su 4 regioni anatomiche del corpo: testa, tronco, arti superiori e arti inferiori. Il grado di coinvolgimento in ciascuna delle 4 regioni anatomiche è stato valutato su una scala da 0 (nessun coinvolgimento) a 6 (dal 90% al 100% di coinvolgimento). Il punteggio qualitativo totale (somma dei punteggi di eritema, spessore e desquamazione) è stato moltiplicato per il grado di coinvolgimento per ciascuna regione anatomica e quindi moltiplicato per una costante. Questi valori per ciascuna regione anatomica vengono sommati per ottenere il punteggio PASI.

Tempo per raggiungere PASI-75 durante la fase di trattamento

Il tempo per raggiungere PASI-75 durante la fase di trattamento non è stato analizzato. Il PASI era una misura della gravità della malattia psoriasica tenendo conto delle caratteristiche qualitative della lesione (eritema, spessore e desquamazione) e del grado di coinvolgimento della superficie cutanea su regioni anatomiche definite. I punteggi PASI vanno da 0 a 72, con punteggi più alti che riflettono una maggiore gravità della malattia. Eritema, spessore e desquamazione sono valutati su una scala da 0 (nessuno) a 4 (molto grave) su 4 regioni anatomiche del corpo: testa, tronco, arti superiori e arti inferiori. Il grado di coinvolgimento in ciascuna delle 4 regioni anatomiche è stato valutato su una scala da 0 (nessun coinvolgimento) a 6 (dal 90% al 100% di coinvolgimento). Il punteggio qualitativo totale (somma dei punteggi di eritema, spessore e desquamazione) è stato moltiplicato per il grado di coinvolgimento per ciascuna regione anatomica e quindi moltiplicato per una costante. Questi valori per ciascuna regione anatomica vengono sommati per ottenere il punteggio PASI.

Tempo alla ricaduta della psoriasi (perdita del 50% del miglioramento del punteggio PASI massimo nei partecipanti che hanno raggiunto almeno PASI-50 durante la fase di trattamento) durante la fase di follow-up osservazionale

Il tempo alla ricaduta della psoriasi (perdita del 50% del miglioramento del punteggio PASI massimo nei partecipanti che hanno raggiunto almeno PASI-50 durante la fase di trattamento) durante la fase di follow-up osservazionale non è stato analizzato. Il tempo alla ricaduta della psoriasi è stato definito come una perdita del 50% del miglioramento del punteggio PASI massimo nei partecipanti che hanno raggiunto almeno PASI-50 durante il trattamento o la fase di estensione. La lesione su ciascuna area del corpo è stata valutata per arrossamento, spessore e desquamazione.

Percentuale di partecipanti con artrite psoriasica che hanno ottenuto una risposta di miglioramento del 20% (ACR-20) dell'American College of Rheumatology alla settimana 12

Un partecipante era un responder se venivano soddisfatti i seguenti 3 criteri per il miglioramento rispetto al basale:

• miglioramento ≥ 20% nel conteggio di 78 articolazioni dolenti;
• miglioramento ≥ 20% nel numero di 76 articolazioni gonfie; E
• Miglioramento ≥ 20% in almeno 3 dei 5 seguenti parametri: Valutazione del dolore da parte del paziente (misurata su una scala analogica visiva da 100 mm [VAS]); Valutazione globale del paziente dell'attività della malattia (misurata su una VAS da 100 mm); Valutazione globale del medico dell'attività della malattia (misurata su una VAS da 100 mm); Autovalutazione della funzione fisica del paziente (Health Assessment Questionnaire - Disability Index (HAQ-DI)); Proteina C-reattiva.

Tempo di ricaduta dell'artrite psoriasica durante la fase di follow-up osservazionale

Una ricaduta è stata definita come una perdita del 50% del miglioramento del punteggio massimo dell'American College of Rheumatoid (ACR) nei partecipanti con artrite psoriasica che hanno raggiunto almeno un punteggio ACR 20 durante la fase di trattamento.

Le ricadute sono state rilevate solo prima della prescrizione del trattamento psoriasico concomitante.

Area sotto la curva temporale della concentrazione plasmatica Da 0 a 12 ore dopo la somministrazione (AUC 0-12)

Le concentrazioni plasmatiche di apremilast sono state determinate utilizzando metodi convalidati di cromatografia liquida chirale-spettrometria di massa (LC-MS/MS). Per il giorno 1, è stata calcolata l'AUC0-12, utilizzando il metodo dell'area trapezoidale lineare in WinNonlin (trapezoidale lineare-lineare). Per i giorni 85 e 169/170, l'AUC durante un intervallo di somministrazione (12 ore) (AUC0-12) è stata calcolata allo stato stazionario utilizzando la funzione dell'area parziale all'interno di WinNonlin.

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Concentrazione plasmatica di picco (massima) del farmaco (Cmax)

La concentrazione plasmatica massima osservata di apremilast (Cmax); la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è stata ottenuta direttamente dai dati concentrazione-tempo osservati nei giorni 1, 85 e 169/170, rispettivamente.

Concentrazione plasmatica minima (Cmin)

La concentrazione plasmatica minima osservata di apremilast (Cmin) è stata determinata direttamente dalla concentrazione della dose pre-mattina osservata al giorno 85.

Tempo alla massima concentrazione plasmatica (Tmax) durante la fase di trattamento

Il tempo per raggiungere Cmax (Tmax) è stato ottenuto direttamente dai dati concentrazione-tempo osservati il ​​giorno 85. I tempi effettivi utilizzati sono stati utilizzati per riportare i valori Tmax.

Emivita di eliminazione della fase terminale di Apremilast (t½)

L'emivita di eliminazione della fase terminale (t1/2) è stata calcolata come segue: t1/2 = 0,693/λz. La costante di velocità di eliminazione terminale (λZ) è stata stimata mediante regressione lineare dei dati concentrazione-tempo trasformati in log.

Clearance totale apparente di apremilast dal plasma dopo somministrazione extravascolare (CLz/F) durante la fase di trattamento

La clearance totale apparente di apremilast dal plasma dopo somministrazione extravascolare (CLz/F); per il Giorno 1, non è stata calcolata la clearance apparente del farmaco dal plasma (CL/F).

Per il giorno 85, la clearance apparente del farmaco dal plasma dopo somministrazione extravascolare (CL/F) è stata calcolata come segue: CL/F= Dose/AUC^12 dove τ=12.

Volume totale apparente di distribuzione durante la fase terminale dopo somministrazione extravascolare (Vz/F) durante la fase di trattamento

Volume apparente di distribuzione durante la fase terminale dopo somministrazione extravascolare (Vz/F) (per i giorni 1, 85 e 169/170)

1. Per il giorno 1, Vz/F non è stato calcolato.
2. Per i giorni 85 e 169/170, il volume apparente di distribuzione del farmaco (V/z) basato sulla fase terminale è stato calcolato come segue: Vz/F=Dose/(λ*AUC^12)

Indice di accumulazione (R)

L'accumulo rappresenta la relazione tra l'intervallo di somministrazione e la velocità di eliminazione del farmaco.

Tempo medio di permanenza (MRT) durante la fase di trattamento

Il tempo medio di residenza (MRT) è definito come la durata media del tempo che il farmaco trascorre nel corpo. La concentrazione media allo stato stazionario (Cavg) (per il giorno 85 è stata calcolata come segue: Cavg = (giorno 85 AUC0-12)/(12).

Variazione rispetto al basale nei sottogruppi di cellule T, cellule B e cellule NK del sangue periferico alla settimana 12

Le cellule T o linfociti T, un tipo di globuli bianchi, svolgono un ruolo nell'immunità cellulo-mediata. Le cellule T si distinguono dagli altri linfociti per la presenza di un recettore delle cellule T (TCR) sulla superficie cellulare e maturano nel timo. Le cellule B, un tipo di linfocita nell'immunità umorale del sistema immunitario adattativo, possono essere distinte dalla presenza di una proteina sulla superficie esterna delle cellule B chiamata recettore delle cellule B (BCR). Questa proteina del recettore consente a una cellula B di legarsi a un antigene specifico e produrre anticorpi contro gli antigeni [(cellule presentanti l'antigene APC)] e di svilupparsi in cellule B di memoria dopo l'attivazione mediante l'interazione dell'antigene. Le cellule natural killer (NK) sono un tipo di linfociti citotossici fondamentali per il sistema immunitario innato. Il loro ruolo è analogo a quello delle cellule T citotossiche nella risposta immunitaria adattativa dei vertebrati. Costituiscono il terzo tipo di cellule differenziate dal comune progenitore linfoide generando linfociti B e T e maturano nel midollo osseo.

Variazione percentuale rispetto al basale di CD3 nel derma della biopsia cutanea psoriasica alla settimana 12

Lo scopo dello studio era misurare gli effetti farmacodinamici di apremilast nei partecipanti con psoriasi a placche nella pelle affetta da psoriasi, le cellule immunitarie entrano nella pelle attraverso i vasi sanguigni e fanno sì che l'epidermide cresca molto rapidamente e smetta di spargersi correttamente. Ciò provoca l'ispessimento della pelle e l'accumulo squamoso composto da cellule morte della pelle osservate nelle aree colpite dalla psoriasi.

Variazione percentuale rispetto al basale di CD3 nell'epidermide della biopsia cutanea psoriasica alla settimana 12

Lo scopo dello studio era misurare gli effetti farmacodinamici di apremilast nei partecipanti con psoriasi a placche nella pelle affetta da psoriasi, le cellule immunitarie entrano nella pelle attraverso i vasi sanguigni e fanno sì che l'epidermide cresca molto rapidamente e smetta di spargersi correttamente. Ciò provoca l'ispessimento della pelle e l'accumulo squamoso composto da cellule morte della pelle osservate nelle aree colpite dalla psoriasi.

Variazione percentuale rispetto al basale di CD 11c nel derma della biopsia cutanea psoriasica alla settimana 12

Lo scopo dello studio era misurare gli effetti farmacodinamici di apremilast nei partecipanti con psoriasi a placche nella pelle affetta da psoriasi, le cellule immunitarie entrano nella pelle attraverso i vasi sanguigni e fanno sì che l'epidermide cresca molto rapidamente e smetta di spargersi correttamente. Ciò provoca l'ispessimento della pelle e l'accumulo squamoso composto da cellule morte della pelle osservate nelle aree colpite dalla psoriasi.

Variazione percentuale rispetto al basale di CD11c nell'epidermide della biopsia cutanea psoriasica alla settimana 12

Lo scopo dello studio era misurare gli effetti farmacodinamici di apremilast nei partecipanti con psoriasi a placche nella pelle affetta da psoriasi, le cellule immunitarie entrano nella pelle attraverso i vasi sanguigni e fanno sì che l'epidermide cresca molto rapidamente e smetta di spargersi correttamente. Ciò provoca l'ispessimento della pelle e l'accumulo squamoso composto da cellule morte della pelle osservate nelle aree colpite dalla psoriasi.

Variazione percentuale rispetto al basale di CD56 nel derma della biopsia cutanea psoriasica alla settimana 12

Lo scopo dello studio era misurare gli effetti farmacodinamici di apremilast nei partecipanti con psoriasi a placche nella pelle affetta da psoriasi, le cellule immunitarie entrano nella pelle attraverso i vasi sanguigni e fanno sì che l'epidermide cresca molto rapidamente e smetta di spargersi correttamente. Ciò provoca l'ispessimento della pelle e l'accumulo squamoso composto da cellule morte della pelle osservate nelle aree colpite dalla psoriasi.

Variazione percentuale rispetto al basale di CD56 nell'epidermide della biopsia cutanea psoriasica alla settimana 12

Lo scopo dello studio era misurare gli effetti farmacodinamici di apremilast nei partecipanti con psoriasi a placche nella pelle affetta da psoriasi, le cellule immunitarie entrano nella pelle attraverso i vasi sanguigni e fanno sì che l'epidermide cresca molto rapidamente e smetta di spargersi correttamente. Ciò provoca l'ispessimento della pelle e l'accumulo squamoso composto da cellule morte della pelle osservate nelle aree colpite dalla psoriasi.

Variazione percentuale rispetto al basale di Langerin nel derma della biopsia cutanea psoriasica alla settimana 12

Lo scopo dello studio era misurare gli effetti farmacodinamici di apremilast nei partecipanti con psoriasi a placche nella pelle affetta da psoriasi, le cellule immunitarie entrano nella pelle attraverso i vasi sanguigni e fanno sì che l'epidermide cresca molto rapidamente e smetta di spargersi correttamente. Ciò provoca l'ispessimento della pelle e l'accumulo squamoso composto da cellule morte della pelle osservate nelle aree colpite dalla psoriasi.

Variazione percentuale rispetto al basale di Langerin nell'epidermide della biopsia cutanea psoriasica alla settimana 12

Lo scopo dello studio era misurare gli effetti farmacodinamici di apremilast nei partecipanti con psoriasi a placche nella pelle affetta da psoriasi, le cellule immunitarie entrano nella pelle attraverso i vasi sanguigni e fanno sì che l'epidermide cresca molto rapidamente e smetta di spargersi correttamente. Ciò provoca l'ispessimento della pelle e l'accumulo squamoso composto da cellule morte della pelle osservate nelle aree colpite dalla psoriasi.

Variazione percentuale rispetto al basale dello spessore epidermico nella biopsia cutanea psoriasica alla settimana 12

Lo scopo dello studio era misurare gli effetti farmacodinamici di apremilast nei partecipanti con psoriasi a placche nella pelle affetta da psoriasi, le cellule immunitarie entrano nella pelle attraverso i vasi sanguigni e fanno sì che l'epidermide cresca molto rapidamente e smetta di spargersi correttamente. Ciò provoca l'ispessimento della pelle e l'accumulo squamoso composto da cellule morte della pelle osservate nelle aree colpite dalla psoriasi.

Variazione percentuale rispetto al basale del marker infiammatorio di ossido nitrico inducibile (iNOS) nelle biopsie cutanee psoriasiche

I marcatori infiammatori associati alla psoriasi (utilizzando biopsie cutanee) sono stati utilizzati per rilevare l'infiammazione acuta e come marcatori di risposta al trattamento. I marcatori infiammatori sono stati misurati utilizzando la reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa (RT-PCR) e viene misurato l'acido ribonucleico messaggero (mRNA).

Variazione percentuale rispetto al basale del marker infiammatorio IL-22 dell'interleuchina (IL) nelle biopsie cutanee psoriasiche

I marcatori infiammatori associati alla psoriasi (utilizzando biopsie cutanee) sono stati utilizzati per rilevare l'infiammazione acuta e come marcatori di risposta al trattamento. I marcatori infiammatori sono stati misurati utilizzando la reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa (RT-PCR) e viene misurato l'acido ribonucleico messaggero (mRNA).

Variazione percentuale rispetto al basale nel marker infiammatorio p40 nelle biopsie cutanee psoriasiche

I marcatori infiammatori associati alla psoriasi (utilizzando biopsie cutanee) sono stati utilizzati per rilevare l'infiammazione acuta e come marcatori di risposta al trattamento. I marcatori infiammatori sono stati misurati utilizzando la reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa (RT-PCR) e viene misurato l'acido ribonucleico messaggero (mRNA).

Variazione percentuale rispetto al basale del marker infiammatorio Defensin Beta 4 (DEFB4) nelle biopsie cutanee psoriasiche

I marcatori infiammatori associati alla psoriasi (utilizzando biopsie cutanee) sono stati utilizzati per rilevare l'infiammazione acuta e come marcatori di risposta al trattamento. I marcatori infiammatori sono stati misurati utilizzando la reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa (RT-PCR) e l'acido ribonucleico messaggero (mRNA) i misurato.

Variazione percentuale rispetto al basale del marcatore infiammatorio cheratina16 (K16) nelle biopsie cutanee psoriasiche

I marcatori infiammatori associati alla psoriasi (utilizzando biopsie cutanee) sono stati utilizzati per rilevare l'infiammazione acuta e come marcatori di risposta al trattamento. I marcatori infiammatori sono stati misurati utilizzando la reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa (RT-PCR) e viene misurato l'acido ribonucleico messaggero (mRNA).

Variazione percentuale rispetto al basale del marcatore infiammatorio pluripotente19 (P19) nelle biopsie cutanee psoriasiche

I marcatori infiammatori associati alla psoriasi (utilizzando biopsie cutanee) sono stati utilizzati per rilevare l'infiammazione acuta e come marcatori di risposta al trattamento. I marcatori infiammatori sono stati misurati utilizzando la reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa (RT-PCR) e viene misurato l'acido ribonucleico messaggero (mRNA).

Variazione percentuale rispetto al basale del marker infiammatorio IL8 nelle biopsie cutanee psoriasiche

I marcatori infiammatori associati alla psoriasi (utilizzando biopsie cutanee) sono stati utilizzati per rilevare l'infiammazione acuta e come marcatori di risposta al trattamento. I marcatori infiammatori sono stati misurati utilizzando la reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa (RT-PCR) e viene misurato l'acido ribonucleico messaggero (mRNA).

Variazione percentuale rispetto al basale nel marcatore infiammatorio MX1 (gene che codifica la proteina p78 indotta dall'interferone) nelle biopsie cutanee psoriasiche

I marcatori infiammatori associati alla psoriasi (utilizzando biopsie cutanee) sono stati utilizzati per rilevare l'infiammazione acuta e come marcatori di risposta al trattamento. I marcatori infiammatori sono stati misurati utilizzando la reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa (RT-PCR) e viene misurato l'acido ribonucleico messaggero (mRNA).

Variazione percentuale rispetto al basale nel marker infiammatorio IL17A nelle biopsie cutanee psoriasiche

I marcatori infiammatori associati alla psoriasi (utilizzando biopsie cutanee) sono stati utilizzati per rilevare l'infiammazione acuta e come marcatori di risposta al trattamento. I marcatori infiammatori sono stati misurati utilizzando la reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa (RT-PCR) e viene misurato l'acido ribonucleico messaggero (mRNA).

Variazione percentuale rispetto al basale del marcatore infiammatorio alfa TNF (Tumor Necrosing Factor) nelle biopsie cutanee psoriasiche

I marcatori infiammatori associati alla psoriasi (utilizzando biopsie cutanee) sono stati utilizzati per rilevare l'infiammazione acuta e come marcatori di risposta al trattamento. I marcatori infiammatori sono stati misurati utilizzando la reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa (RT-PCR) e viene misurato l'acido ribonucleico messaggero (mRNA).

Variazione percentuale rispetto al basale del marcatore infiammatorio gamma dell'interferone (INF) nelle biopsie cutanee psoriasiche

I marcatori infiammatori associati alla psoriasi (utilizzando biopsie cutanee) sono stati utilizzati per rilevare l'infiammazione acuta e come marcatori di risposta al trattamento. I marcatori infiammatori sono stati misurati utilizzando la reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa (RT-PCR) e viene misurato l'acido ribonucleico messaggero (mRNA).

Variazione percentuale rispetto al basale del marker infiammatorio IL10 nelle biopsie cutanee psoriasiche

I marcatori infiammatori associati alla psoriasi (utilizzando biopsie cutanee) sono stati utilizzati per rilevare l'infiammazione acuta e come marcatori di risposta al trattamento. I marcatori infiammatori sono stati misurati utilizzando la reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa (RT-PCR) e viene misurato l'acido ribonucleico messaggero (mRNA).

Variazione percentuale rispetto al basale del marcatore infiammatorio del ligando delle chemochine (CXCL9) nelle biopsie cutanee psoriasiche

I marcatori infiammatori associati alla psoriasi (utilizzando biopsie cutanee) sono stati utilizzati per rilevare l'infiammazione acuta e come marcatori di risposta al trattamento. I marcatori infiammatori sono stati misurati utilizzando la reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa (RT-PCR) e viene misurato l'acido ribonucleico messaggero (mRNA).

Variazione percentuale rispetto al basale del marker infiammatorio IL2 nelle biopsie cutanee psoriasiche

I marcatori infiammatori associati alla psoriasi (utilizzando biopsie cutanee) sono stati utilizzati per rilevare l'infiammazione acuta e come marcatori di risposta al trattamento. I marcatori infiammatori sono stati misurati utilizzando la reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa (RT-PCR) e viene misurato l'acido ribonucleico messaggero (mRNA).

Variazione percentuale rispetto al basale nel marker infiammatorio delle cellule dendritiche (CD83) nelle biopsie cutanee psoriasiche

I marcatori infiammatori associati alla psoriasi (utilizzando biopsie cutanee) sono stati utilizzati per rilevare l'infiammazione acuta e come marcatori di risposta al trattamento. I marcatori infiammatori sono stati misurati utilizzando la reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa (RT-PCR) e viene misurato l'acido ribonucleico messaggero (mRNA).

Variazione rispetto al basale nel Dermatology Life Quality Index (DLQI) alla settimana 12

DLQI era la misura della qualità della vita (QOL) dermatologica specifica utilizzata per la popolazione psoriasica. Il DLQI era un questionario convalidato, autosomministrato, di 10 voci che misura l'impatto della malattia della pelle sulla QoL di un partecipante, sulla base del ricordo della scorsa settimana. I domini includono sintomi, sentimenti, attività quotidiane, tempo libero, lavoro, relazioni personali e trattamento. Le possibili risposte per ognuno dei 10 item sono: per niente, poco, molto e moltissimo. Ogni domanda è valutata su una scala da 0 a 3 con un intervallo totale da 0 a 30. Punteggi più alti indicano un maggiore impatto della malattia sulla qualità della vita

Variazione rispetto al basale nei punteggi dell'indagine sulla salute a 36 voci dello studio sui risultati medici (SF-36), componenti mentali e fisiche alla settimana 12

L'SF-36 era uno strumento autosomministrato composto da 8 scale multi-item che valutano 8 domini di salute: 1) limitazioni nelle attività fisiche a causa di problemi di salute; 2) limitazioni nelle attività sociali a causa di problemi fisici o emotivi; 3) limitazioni nelle normali attività di ruolo a causa di problemi di salute fisica; 4) dolore fisico; 5) salute mentale generale (disagio e benessere psicologico); 6) limitazioni nelle normali attività di ruolo a causa di problemi emotivi; 7) vitalità (energia e fatica); e 8) percezioni generali sulla salute. Un punteggio più alto post-basale è indicativo di un miglioramento dello stato della malattia. Il punteggio riassuntivo della salute fisica includeva il funzionamento fisico, il ruolo fisico, il dolore corporeo e la salute generale. Il punteggio riassuntivo della salute mentale includeva: vitalità, funzionamento sociale, salute emotiva e mentale. Il punteggio risultante per ciascuna sottoscala viene quindi standardizzato, per ottenere valori compresi tra 0 e 100, con valori più alti che indicano una migliore qualità della vita.

Area sotto la curva temporale della concentrazione plasmatica da 0 a 12 ore dopo la somministrazione (AUC 0-12) durante la fase di estensione

Le concentrazioni plasmatiche di apremilast sono state determinate utilizzando metodi convalidati di cromatografia liquida chirale-spettrometria di massa (LC-MS/MS).

Concentrazione plasmatica di picco (massima) di Apremilast (Cmax) durante la fase di estensione

La concentrazione plasmatica massima osservata di CC-10004 (Cmax); la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è stata ottenuta direttamente dai dati concentrazione-tempo osservati nei giorni 169/170.

Tempo alla massima concentrazione plasmatica (Tmax) durante la fase di estensione

Il tempo per raggiungere la Cmax (Tmax) è stato ottenuto direttamente dai dati concentrazione-tempo osservati al giorno 169/170. I tempi effettivi utilizzati sono stati utilizzati per riportare i valori di Tmax.

Emivita di eliminazione della fase terminale di Apremilast (t½) durante la fase di estensione

L'emivita di eliminazione della fase terminale (t1/2) è stata calcolata come segue: t1/2 = 0,693/λz. La costante di velocità di eliminazione terminale (λZ) è stata stimata mediante regressione lineare dei dati concentrazione-tempo trasformati in log.

Clearance totale apparente di apremilast dal plasma dopo somministrazione extravascolare (CL/F) durante la fase di estensione

Per 169/170, la clearance apparente del farmaco dal plasma dopo somministrazione extravascolare (CL/F) è stata calcolata come segue: CL/F= Dose/AUC12

Volume totale apparente di distribuzione durante la fase terminale dopo somministrazione extravascolare (Vz/F) durante la fase di estensione

Per i giorni 169/170, il volume apparente di distribuzione del farmaco (V/z) basato sulla fase terminale è stato calcolato come segue: Vz/F=Dose/(λ*AUC12) dove λ = costante della velocità di eliminazione terminale

Indice di accumulazione durante la fase di estensione

L'accumulo rappresenta la relazione tra l'intervallo di somministrazione e la velocità di eliminazione del farmaco.

Tempo medio di residenza (MRT) durante la fase di estensione

Il tempo medio di residenza (MRT) è definito come la durata media del tempo che il farmaco trascorre nel corpo. La concentrazione media allo stato stazionario (Cavg) (per i giorni 169/170) è stata calcolata come segue: Cavg = (giorno 169/170)/(12)