Nesouvisející transplantace pupečníkové krve plus transplantace kmene s haplo-identickou (poloviční shodou) s ochuzenými T-buňkami od příbuzného dárce pro subjekty s vysoce rizikovými malignitami

Během posledního desetiletí se ukázalo, že transplantace pupečníkové krve je životaschopným alternativním zdrojem dárcovských kmenových buněk pro transplantaci krvetvorných buněk u subjektů s katastrofickými onemocněními léčitelnými transplantační terapií. UCB buňky mohou překročit částečně neshodné bariéry HLA bez nesnesitelného akutního nebo chronického onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD). Mnoho jedinců, kterým chybí dostatečně odpovídající, žijící příbuzná nebo nepříbuzná kostní dřeň nebo dospělý dárce kmenových buněk, tedy může použít částečně HLA odpovídající UCB buňky pro záchranu kmenových buněk po myeloablativním ozáření a/nebo chemoterapii. Dávka buněk UCB, vyjádřená na kilogram tělesné hmotnosti příjemce, je nejlepším prediktorem výsledků po transplantaci UCB. Byly identifikovány prahové hodnoty dávek buněk silně korelující s výsledky.

U subjektů, které dostávají nižší dávky buněk, ačkoli nakonec dojde k trvalému přihojení, dochází k významným zpožděním při přihojení myeloidů a krevních destiček, což v nejlepším případě vede k delší hospitalizaci a významnému zvýšení využití zdrojů a v nejhorších případech vede ke zvýšení časných úmrtí na infekce a toxicita související s režimem.

U kojenců a dětí s hmotností <40 kg je možné najít dostatečně přizpůsobenou jednotku UCB, která dodá dávku buněk kritickou pro úspěšné přihojení (definovaná jako 5 x 10^7 jaderných buněk/kg) v rozumném časovém rámci >90 % subjektů. U dospívajících a dospělých s hmotností > 40 kg to není vždy možné. Protože jednotky UCB obsahují relativně pevný počet celkových jaderných buněk, jednotky poskytující optimální dávkování buněk pro subjekty vážící >70 kg budou identifikovány pouze v méně než 10 % případů. Pokusy o zvýšení dávky buněk dostupných pro UCBT zahrnovaly ex vivo expanzi a kombinovanou jednotkovou transplantaci. Zatímco ex vivo expanze buněk UCB je možná, infuze těchto expandovaných buněk nevedla ke zkrácení doby přihojení. Stejně tak kombinace až 5 jednotek UCB pro jednu myeloablativní transplantaci nezkrátily dobu do přihojení neutrofilů nebo destiček.

V této studii používáme alternativní přístup k usnadnění časného myeloidního přihojení u subjektů podstupujících transplantační terapii UCB. U subjektů, které nemohou identifikovat pouze dárce dodávajícího buněčnou dávku >2 x 10^7 jaderných buněk/kg, rozšíříme UCBT o nižší dávku haplo-identických kmenových buněk zbavených T-buněk od příbuzného dospělého dárce, abychom usnadnili časné, krátkodobé přihojení s primárním cílem minimalizovat časné infekce a další mortalitu bez relapsu, zatímco buňky UCB se přihojují jako trvanlivý a trvalý štěp. Když se imunokompetentní UCB buňky přihojí, očekáváme, že odmítnou imunologicky nekompetentní haplo-identické dospělé kmenové buňky. Po přibližně 100-180 dnech po transplantaci by tedy měl subjekt konvertovat na 100% dárcovský chimérismus pomocí dárcovského štěpu UCB.

V této studii budeme zkoumat použití nepříbuzných UCB získaných z doplňků bank pupečníkové krve s příbuznými haplo-identickými kmenovými buňkami zbavenými T-buněk u subjektů s vysoce rizikovými refrakterními malignitami, myelodysplazií nebo těžkou aplastickou anémií přístupnou kmenovým buňkám. transplantační terapie, ale chybí konvenční příbuzní nebo nepříbuzní dárci.

CÍLE:

1. Stanovit bezpečnost společné transplantace nepříbuzné pupečníkové krve doplněné o příbuzné, haplo-identické kmenové buňky zbavené T-buněk u subjektů s vysokým rizikem malignit.
2. Popsat rychlost přihojení neutrofilů a krevních destiček a imunitní rekonstituce u těchto subjektů.
3. Stanovit, zda krátkodobé a dlouhodobé lymfohematopoetické přihojení pochází z jednoho nebo obou zdrojů dárců.

Primárním cílovým parametrem studie je počet dní do ANC 500/ul

Sekundárními cílovými body studie jsou:

1. 180denní přežití
2. Mortalita bez relapsu v prvních 180 dnech po transplantaci
3. Počet dní do počtu krevních destiček bez transfuze 50K/ul
4. Výskyt primárního a sekundárního selhání štěpu
5. Výskyt a závažnost akutní a chronické reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
6. Rychlost a kvalita imunitní rekonstituce
7. Míra relapsu leukemie
8. Dárcovský chimérismus