Неродственная трансплантация пуповинной крови плюс гаплоидентичная (половина совпадающая) трансплантация ствола с обедненными Т-клетками от родственного донора для субъектов с высоким риском злокачественных новообразований

За последнее десятилетие было показано, что трансплантация пуповинной крови является жизнеспособным альтернативным источником донорских стволовых клеток для трансплантации гемопоэтических клеток у пациентов с катастрофическими заболеваниями, излечимыми с помощью трансплантационной терапии. Клетки UCB могут преодолевать частично несовпадающие барьеры HLA без непереносимой острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» (GVHD). Таким образом, многие субъекты, не имеющие достаточно совместимого, живого родственного или неродственного донора костного мозга или взрослых стволовых клеток, могут использовать частично HLA-совместимые клетки UCB для восстановления стволовых клеток после миелоаблативного облучения и/или химиотерапии. Доза клеток UCB, выраженная на килограмм массы тела реципиента, является лучшим предиктором результатов после трансплантации UCB. Были определены пороговые значения клеточной дозы, сильно коррелирующие с исходами.

У субъектов, получающих более низкие дозы клеток, несмотря на то, что в конечном итоге произойдет прочное приживление, наблюдаются значительные задержки в приживлении миелоидного и тромбоцитарного трансплантата, что в лучшем случае приводит к более длительной госпитализации и значительному увеличению использования ресурсов, а в худшем случае - к увеличению числа ранних смертей от инфекция и связанная с режимом токсичность.

У младенцев и детей с массой тела <40 кг можно найти достаточно согласованную единицу UCB, которая будет доставлять дозу клеток, критическую для успешного приживления (определяемую как 5 x 10^7 ядерных клеток/кг) в течение разумного периода времени в >90 % субъектов. У подростков и взрослых с массой тела >40 кг это не всегда возможно. Поскольку единицы UCB содержат относительно фиксированное количество всех ядерных клеток, единицы, обеспечивающие оптимальную дозировку клеток для субъектов с массой тела> 70 кг, будут идентифицированы только в <10% случаев. Попытки увеличить дозу клеток, доступных для UCBT, включали размножение ex vivo и комбинированную трансплантацию единиц. Хотя расширение клеток UCB ex vivo возможно, введение этих увеличенных клеток не привело к сокращению времени приживления. Аналогично, комбинации до 5 единиц UCB для одного миелоаблативного трансплантата не сокращают время до приживления нейтрофилов или тромбоцитов.

В этом исследовании мы используем альтернативный подход к облегчению раннего приживления миелоидного трансплантата у субъектов, проходящих трансплантацию UCB. У субъектов, которые не могут идентифицировать только донора, доставляющего дозу клеток> 2 x 10 ^ 7 ядерных клеток / кг, мы увеличим UCBT с более низкой дозой гапло-идентичных стволовых клеток с обедненными Т-клетками от родственного взрослого донора, чтобы облегчить раннее краткосрочное приживление с основной целью минимизации ранних инфекций и других безрецидивных случаев смертности, в то время как клетки UCB приживаются как прочный и постоянный трансплантат. Мы ожидаем, что по мере приживления иммунокомпетентных клеток UCB они будут отторгать иммунологически некомпетентные гаплоидентичные взрослые стволовые клетки. Таким образом, примерно через 100-180 дней после трансплантации субъект должен перейти к 100% донорскому химеризму с донорским трансплантатом UCB.

В этом исследовании мы изучим использование неродственных UCB, полученных из банков пуповинной крови, добавок с родственными, гапло-идентичными, лишенными Т-клеток стволовыми клетками у субъектов с высоким риском рефрактерных злокачественных новообразований, миелодисплазией или тяжелой апластической анемией, поддающейся лечению стволовыми клетками. трансплантационной терапии, но без обычных родственных или неродственных доноров.

ЦЕЛИ:

1. Определить безопасность совместной трансплантации неродственной пуповинной крови, дополненной родственными, гапло-идентичными, лишенными Т-клеток стволовыми клетками, у пациентов с высоким риском злокачественных новообразований.
2. Описать скорость приживления нейтрофилов и тромбоцитов и восстановления иммунитета у этих субъектов.
3. Определить, происходит ли краткосрочное и долгосрочное лимфогематопоэтическое приживление от одного или обоих донорских источников.

Первичной конечной точкой исследования является количество дней до ANC 500/мкл.

Вторичными конечными точками исследования являются:

1. 180 дней выживания
2. Безрецидивная смертность в первые 180 дней после трансплантации
3. Количество дней до нетрансфузированного уровня тромбоцитов 50 тыс./мкл
4. Частота первичной и вторичной недостаточности трансплантата
5. Частота и тяжесть острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
6. Скорость и качество восстановления иммунитета
7. Частота рецидивов лейкемии
8. Донорский химеризм