Nicht verwandte Nabelschnurbluttransplantation plus eine haploidentische (halbgepaarte), T-Zell-depletierte Stammtransplantation von einem verwandten Spender für Probanden mit Malignomen mit hohem Risiko

In den letzten zehn Jahren hat sich gezeigt, dass die Nabelschnurbluttransplantation eine praktikable alternative Spenderstammzellquelle für die Transplantation hämatopoetischer Zellen bei Patienten mit katastrophalen Krankheiten ist, die mit einer Transplantationstherapie behandelbar sind. UCB-Zellen können teilweise fehlgepaarte HLA-Barrieren ohne unerträgliche akute oder chronische Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) überwinden. Daher können viele Personen, denen ein ausreichend passender, lebender verwandter oder nicht verwandter Knochenmark- oder erwachsener Stammzellspender fehlt, teilweise HLA-angepasste UCB-Zellen zur Stammzellenrettung nach myeloablativer Bestrahlung und/oder Chemotherapie verwenden. Die NSB-Zelldosis, ausgedrückt pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers, ist der beste Prädiktor für die Ergebnisse nach einer NSB-Transplantation. Zelldosisschwellenwerte, die stark mit den Ergebnissen korrelieren, wurden identifiziert.

Bei Subjekten, die niedrigere Zelldosen erhalten, kommt es zwar letztendlich zu einer dauerhaften Transplantation, jedoch zu erheblichen Verzögerungen bei der myeloiden und Thrombozyten-Transplantation, die bestenfalls zu einem längeren Krankenhausaufenthalt und einer erheblichen Steigerung der Ressourcennutzung und im schlimmsten Fall zu erhöhten frühen Todesfällen führen Infektion und therapiebedingte Toxizität.

Bei Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht von < 40 kg ist es möglich, eine ausreichend angepasste UCB-Einheit zu finden, die eine für eine erfolgreiche Transplantation kritische Zelldosis (definiert als 5 x 10^7 kernhaltige Zellen/kg) innerhalb eines angemessenen Zeitrahmens in > 90 liefert % der Fächer. Bei Jugendlichen und Erwachsenen mit einem Gewicht >40 kg ist dies nicht immer möglich. Da UCB-Einheiten eine relativ feste Anzahl kernhaltiger Zellen enthalten, werden Einheiten, die eine optimale Zelldosierung für Personen mit einem Gewicht von >70 kg liefern, nur in weniger als 10 % der Fälle identifiziert. Versuche, die für UCBT verfügbare Zelldosis zu erhöhen, umfassten die Ex-vivo-Expansion und die Transplantation in kombinierten Einheiten. Während die Expansion von UCB-Zellen ex vivo möglich ist, hat die Infusion dieser expandierten Zellen nicht zu einer Verkürzung der Transplantationszeiten geführt. Ebenso haben Kombinationen von bis zu 5 UCB-Einheiten für eine einzige myeloablative Transplantation die Zeit bis zur Transplantation von Neutrophilen oder Blutplättchen nicht verkürzt.

In dieser Studie verfolgen wir einen alternativen Ansatz zur Erleichterung der frühen myeloischen Transplantation bei Patienten, die sich einer UCB-Transplantationstherapie unterziehen. Bei Probanden, die nicht nur einen Spender identifizieren können, der eine Zelldosis >2 x 10^7 kernhaltige Zellen/kg liefert, werden wir die UCBT mit einer niedrigeren Dosis von haploidentischen, T-Zell-depletierten Stammzellen von einem verwandten erwachsenen Spender ergänzen, um dies zu erleichtern frühe, kurzfristige Transplantation mit dem primären Ziel, frühe Infektionen und andere Mortalität ohne Rückfall zu minimieren, während die UCB-Zellen als dauerhaftes und dauerhaftes Transplantat transplantiert werden. Wenn die immunkompetenten UCB-Zellen transplantiert werden, erwarten wir, dass sie die immunologisch inkompetenten haploidentischen adulten Stammzellen abstoßen werden. Somit sollte sich das Subjekt nach ungefähr 100–180 Tagen nach der Transplantation mit dem UCB-Spendertransplantat in einen 100%igen Spenderchimärismus umwandeln.

In dieser Studie untersuchen wir die Verwendung von nicht verwandten UCB, die aus den Nabelschnurblutbanken gewonnen wurden, als Nahrungsergänzungsmittel mit verwandten, haploidentischen, T-Zell-depletierten Stammzellen bei Probanden mit hohem Risiko für refraktäre Malignome, Myelodysplasie oder schwerer aplastischer Anämie, die für Stammzellen zugänglich sind Transplantationstherapie, aber ohne herkömmliche verwandte oder nicht verwandte Spender.

ZIELE:

1. Bestimmung der Sicherheit einer Co-Transplantation von nicht verwandtem Nabelschnurblut, ergänzt mit verwandten, haploidentischen, T-Zell-depletierten Stammzellen bei Patienten mit Hochrisiko-Malignomen.
2. Um die Raten der Anreicherung von Neutrophilen und Blutplättchen und der Immunrekonstitution bei diesen Probanden zu beschreiben.
3. Um zu bestimmen, ob die kurz- und langfristige lymphohämatopoetische Transplantation von einer oder beiden Spenderquellen stammt.

Der primäre Endpunkt der Studie ist die Anzahl der Tage bis zu einer ANC von 500/µL

Die sekundären Endpunkte der Studie sind:

1. 180 Tage überleben
2. Sterblichkeit ohne Rückfall in den ersten 180 Tagen nach der Transplantation
3. Anzahl der Tage bis zur nicht transfundierten Thrombozytenzahl von 50.000/μl
4. Auftreten von primärem und sekundärem Transplantatversagen
5. Häufigkeit und Schweregrad der akuten und chronischen Graft-versus-Host-Disease (GVHD)
6. Tempo und Qualität der Immunrekonstitution
7. Raten von leukämischen Rückfällen
8. Spender-Chimärismus