Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Klofarabin a rituximab v léčbě pacientů s relapsem nehodgkinského lymfomu

15. listopadu 2019 aktualizováno: OHSU Knight Cancer Institute

Studie fáze I/II perorálního klofarabinu + rituximabu u recidivujících B buněk NHL

ODŮVODNĚNÍ: Léky používané při chemoterapii, jako je klofarabin, působí různými způsoby k zastavení růstu rakovinných buněk, buď tím, že zabíjejí buňky, nebo brání jejich dělení. Monoklonální protilátky, jako je rituximab, mohou blokovat růst rakoviny různými způsoby. Některé blokují schopnost rakovinných buněk růst a šířit se. Jiní nacházejí rakovinné buňky a pomáhají je zabíjet nebo k nim přenášejí látky zabíjející rakovinu. Podávání klofarabinu spolu s rituximabem může zabít více rakovinných buněk.

ÚČEL: Tato studie fáze I/II studuje vedlejší účinky a nejlepší dávku klofarabinu při podávání spolu s rituximabem a sleduje, jak dobře fungují při léčbě pacientů s relabujícím B-buněčným non-Hodgkinským lymfomem.

Přehled studie

Postavení

Ukončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

CÍLE:

Hlavní

  • Stanovit maximální tolerovanou dávku klofarabinu u dospělých pacientů s relabujícím CD20-pozitivním B-buněčným non-Hodgkinovým lymfomem (NHL).
  • Odhadnout míru objektivní odpovědi klofarabinu v kombinaci s rituximabem u těchto pacientů.

Sekundární

  • Stanovit jednoleté přežití bez progrese u tohoto režimu pomocí průměrné tolerované dávky u těchto pacientů.
  • Stanovit bezpečnost a účinnost tohoto režimu u těchto pacientů.
  • Provedením vědeckých korelátů určit, zda klofarabin působí jako inhibitor metylace DNA podobně jako kladribin.
  • Stanovit, zda odpověď na klofarabin samotný nebo v kombinaci s rituximabem koreluje se změnami v globálním indexu metylace sérové ​​DNA.
  • Identifikovat gen aktivovaný klofarabinovou terapií pomocí technologie genomové DNA a RNA pole.

PŘEHLED: Toto je fáze I studie s eskalací dávky klofarabinu následovaná studií fáze II.

Pacienti dostávají perorálně klofarabin jednou denně ve dnech 1-14 všech cyklů a rituximab IV ve dnech 1, 8, 15 a 22 v průběhu 1 a poté v den 1 cyklů 2-8. Kurzy se opakují každé 4 týdny. Po 2 léčebných cyklech mohou pacienti, kteří jsou způsobilí pro transplantaci kmenových buněk, buď podstoupit transplantaci, nebo pokračovat v podávání studovaných léků až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity až do celkem 8 léčebných cyklů.

Pacienti pravidelně podstupují odběr vzorků krve pro korelační studie. Vzorky jsou analyzovány, aby se identifikovaly globální rozdíly v metylaci DNA a korelovaly změny v metylačním indexu (MI) s výsledkem pacienta po léčbě klofarabinem s rituximabem nebo bez rituximabu pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC); k určení rozdílů v genové expresi pomocí mikročipové analýzy a exprese mikro-RNA (miRNA) pomocí kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) u pacientů s vysokým ve srovnání s nízkým globálním indexem metylace DNA a expresí miRNA pro CD5+ B-lymfocyty získané z dětských tonzil a z B-lymfocyty 5 zdravých kontrol; a ke stanovení genové exprese a profilů miRNA u pacientů před a po léčbě klofarabinem s rituximabem nebo bez něj prostřednictvím genomických DNA čipů.

Po ukončení studijní léčby jsou pacienti sledováni jednou ročně po dobu 2 let.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

2

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Spojené státy, 97239-3098
        • Knight Cancer Institute at Oregon Health and Science University

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let až 89 let (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

CHARAKTERISTIKA ONEMOCNĚNÍ:

  • Histologicky nebo cytologicky potvrzený B-buněčný lymfom

    • Recidivující onemocnění
    • CD20-pozitivní onemocnění
  • Musel mít aspiraci kostní dřeně a biopsii (jednostrannou nebo oboustrannou) během posledních 42 dnů a CT hrudníku a CT břicha a pánve během posledních 28 dnů

  • Dokumentované dvourozměrně měřitelné onemocnění během posledních 28 dnů

    • U pacientů s neměřitelným onemocněním kromě měřitelného onemocnění musí být všechna neměřitelná onemocnění posouzena do 42 dnů před registrací

CHARAKTERISTIKA PACIENTA:

  • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
  • Počet leukocytů ≥ 3 000/μL
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/μL
  • Počet krevních destiček ≥ 75 000/μL
  • Celkový bilirubin ≤ 2násobek horní hranice normálu (ULN)
  • AST a ALT ≤ 2,5 násobek ULN
  • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 násobek ULN
  • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl NEBO clearance kreatininu ≥ 30 ml/min
  • Ne těhotná nebo kojící
  • Negativní těhotenský test
  • Fertilní pacientky musí během studijní terapie a po dobu alespoň 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci
  • Žádný známý komplex AIDS nebo HIV
  • Žádná aktivní infekce hepatitidou B
  • Žádné jiné závažné souběžné onemocnění, závažná orgánová dysfunkce v anamnéze nebo onemocnění zahrnující srdce, ledviny, játra nebo jiný orgánový systém, které by mohly pacienta vystavit nepřiměřenému riziku léčby
  • Žádná nekontrolovaná systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce, definovaná jako přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí a bez zlepšení, navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě
  • Žádná anamnéza intolerance nebo alergických reakcí na klofarabin nebo rituximab
  • Žádné významné souběžné onemocnění, onemocnění nebo psychiatrická porucha, která by ohrozila pacientovu bezpečnost nebo compliance, narušovala souhlas, účast ve studii, sledování nebo interpretaci výsledků studie.
  • Žádné souběžné aktivní GI onemocnění, které by mohlo zhoršit absorpci perorálního klofarabinu

PŘEDCHOZÍ SOUČASNÁ TERAPIE:

  • Zotaveno ze všech předchozích terapií
  • Žádná předchozí gastrointestinální (GI) operace, která by mohla narušit absorpci perorálního klofarabinu
  • Více než 2 týdny od předchozí a žádné souběžné protinádorové léčby, s výjimkou hydroxyurey
  • Více než 4 týdny od předchozí radioimunoterapie
  • Více než 1 měsíc od předchozích výzkumných agentů
  • Žádná současná cytotoxická terapie nebo experimentální terapie
  • Žádné další souběžné výzkumné nebo komerční látky nebo terapie podávané se záměrem léčit pacientovu malignitu
  • Žádné souběžné alternativní léky (např. bylinné nebo rostlinné pro protirakovinné účely)
  • Žádná další souběžná chemoterapie nebo imunoterapie
  • Žádná souběžná radioterapie
  • Žádné souběžné faktory stimulující kolonie (část studie fáze I)

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Perorální klofarabin + rituximab u recidivujících B buněk NHL

Fáze I: Perorální klofarabin x 14 dní po dobu až 8 cyklů s přiřazenou úrovní dávky níže (1 cyklus se rovná 14 dnům na léku, 14 dnům pauza).

Rituximab týdně po dobu 4 týdnů než měsíčně po dobu až 8 cyklů v den 1 cyklu 375 mg/m2 IV

Úroveň dávky 1: 2 mg Úroveň dávky 2: 4 mg Úroveň dávky 3: 6 mg

Fáze II:

Perorálně klofarabin x 14 dní až 8 cyklů (dávka stanovena z fáze I) A Rituximab týdně po dobu 4 týdnů než měsíčně až 8 cyklů v den 1 cyklu 375 mg/m2 IV
Genetický: polymerázová řetězová reakce
Biologický: rituximab
Podává se týdně 4 týdny a poté měsíčně během studie až po 8 cyklů a bude podáván 1. den klofarabinu. Bude zavedena periferní nebo centrální intravenózní (IV) linka. Počáteční rychlost dávky v době první infuze by měla být 50/mg/h po dobu první hodiny. Pokud není pozorována žádná toxicita, může být rychlost dávky postupně zvyšována (50 mg/h přírůstky ve 30minutových intervalech) až na maximum 300 mg/h. Pokud je první dávka rituximabu dobře tolerována, bude počáteční průtok pro podávání následujících dávek 100 mg/h, poté bude postupně zvyšován (100 mg/h přírůstky v 30minutových intervalech), aby nepřesáhl 400 mg/h.
Lék: klofarabin
Dávkování fáze 1: Zpočátku budou 3 pacienti zařazeni do úrovně dávky během části s eskalací dávky. Úroveň 1: 2 mg fixní dávka krát 14 dní až 8 cyklů. Úroveň 2: 4 mg fixní dávka krát 14 dní až 8 cyklů. Úroveň 3: 6 mg fixní dávka krát 14 dní až 8 cyklů. Dávkování fáze II: Dávka fáze II perorálního klofarabinu bude stanovena z fáze 1.
Genetický: Analýza methylace DNA
Ke stanovení indexu methylace DNA (DMI) v periferní krvi a kostní dřeni pacientů vstupujících do této studie a po léčbě klofarabinem a rituxanem použijeme test HPLC vyvinutý Yu et al31.
Genetický: analýza genové exprese
Celková RNA bude zpracována pro stanovení genové exprese pomocí microarray
Genetický: mikročipová analýza
naskenujeme sklíčka microarray skenerem Axon a kvantifikujeme data pomocí softwaru GeneSight. Lokální pozadí je odečteno a datové body bez signálu, vysokého pozadí nebo bodové asymetrie jsou eliminovány. Upravíme geny s nízkou expresí a nízkou intenzitou signálu na minimální nezpracovanou hodnotu 5: Tím se vyhneme neoprávněným matematickým zkreslením v důsledku dělení desetinnými místy
Jiný: vysokoúčinná kapalinová chromatografie
Patnáct ug DNA bude sonikováno po dobu 60 sekund na ledu na fragmenty o velikosti 200 bp-1000 bp. Vzorky se potom denaturují při 100 °C po dobu 5 minut a ochladí se na ledu, aby se zabránilo opětovnému žíhání. Potom se ke vzorkům přidá 60 jednotek nukleázy SI (Invitrogen) a 112,5 μl fosfodiesterázy I z hadího jedu (Sigma) ve 12 ul ředicího pufru S1 a inkubují se při 37 °C po dobu 18 hodin. Vzorky se znovu zahřejí na 100 °C po dobu 5 minut, znovu se prudce ochladí na ledu a přidá se dalších šedesát jednotek nukleázy SI a 112,5 u fosfodiesterázy I z hadího jedu a inkubují se při 37 °C po dobu dalších 4 až 6 hodin. pH každého vzorku bylo zvýšeno na 8,5 pomocí 0,5 M Tris, pH 10. Přidají se dvě a půl jednotky alkalické fosfatázy (Sigma) a inkubují se další 2 hodiny při 37 °C. Ke konečným vzorkům se přidá 100 ul 0,05M fosforečnanu draselného, ​​pH 7, než se 50 ul čirého supernatantu vstříkne do vysokoúčinné kapalinové chromatografie s reverzní fází (HPLC).
Jiný: laboratorní analýza biomarkerů
50 ul čirého supernatantu se vstříkne do vysokoúčinné kapalinové chromatografie s reverzní fází (HPLC).
Ostatní jména:
  • Vysoce výkonná kapalinová chromatografie (HPLC)

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Maximální tolerovaná dávka (MTD) perorálního klofarabinu u dospělých pacientů s relapsem CD20+ non-Hodgkinského lymfomu (NHL)
Časové okno: 14 dní až 8 cyklů (1 cyklus se rovná 14 dnům na léku, 14 dní bez léku) celkem až 224 dní

Zpočátku budou 3 pacienti zařazeni do úrovně dávky během části s eskalací dávky:

  • Pokud se u žádného pacienta během prvních 4 týdnů neobjeví toxicita omezující dávku, do další úrovně dávky budou zařazeni 3 pacienti.
  • Pokud se u jednoho ze tří pacientů rozvine toxicita omezující dávku, pak budou do této kohorty zařazeni další 3 pacienti. Pokud žádný z dalších 3 pacientů nezaznamená toxicitu omezující dávku, dojde k další eskalaci dávky.
  • Pokud u jednoho dalšího pacienta dojde k toxicitě omezující dávku, pak je maximální tolerovaná dávka překročena.
14 dní až 8 cyklů (1 cyklus se rovná 14 dnům na léku, 14 dní bez léku) celkem až 224 dní
Odhadněte míru objektivní odpovědi perorálního klofarabinu v kombinaci s rituximabem při relapsu CD20+NHL
Časové okno: Perorální klofarabin x 14 dní až 8 cyklů (1 cyklus se rovná 14 dnům na léku, 14 dní bez léku) celkem až 224 dní A Rituximab týdně po dobu 4 týdnů než měsíčně až 8 cyklů v den 1 cyklu
Perorální klofarabin x 14 dní až 8 cyklů (1 cyklus se rovná 14 dnům na léku, 14 dní bez léku) celkem až 224 dní A Rituximab týdně po dobu 4 týdnů než měsíčně až 8 cyklů v den 1 cyklu

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Časové okno
Stanovte jednoleté přežití bez progrese pomocí MTD klofarabinu s rituximabem u relapsu CD20+NHL
Časové okno: Jeden rok po podání studovaného léku (léků). Délka studia až 1 rok.
Jeden rok po podání studovaného léku (léků). Délka studia až 1 rok.
Stanovte bezpečnost a účinnost klofarabinu v kombinaci s rituximabem
Časové okno: Délka studia až 1 rok.
Délka studia až 1 rok.
Zda klofarabin působí jako inhibitor methylace DNA podobně jako kladribin pomocí vědeckých korelací
Časové okno: Délka studia až 1 rok.
Délka studia až 1 rok.
Zda odpověď na klofarabin samotný nebo v kombinaci s rituximabem koreluje se změnami v globálním indexu methylace sérové ​​DNA
Časové okno: Délka studia až 1 rok.
Délka studia až 1 rok.
Identita genu aktivovaného klofarabinovou terapií pomocí technologie genomové DNA a RNA pole
Časové okno: Dvakrát měsíčně při standardních návštěvách po dobu 3 měsíců po posledním cyklu chemoterapie.
Dvakrát měsíčně při standardních návštěvách po dobu 3 měsíců po posledním cyklu chemoterapie.

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

OHSU Knight Cancer Institute

Spolupracovníci

National Cancer Institute (NCI)

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Craig Okada, MD, PhD, Oregon Health and Science University

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. května 2008

Primární dokončení (Aktuální)

1. ledna 2009

Dokončení studie (Aktuální)

1. dubna 2009

Termíny zápisu do studia

První předloženo

4. června 2008

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

4. června 2008

První zveřejněno (Odhad)

5. června 2008

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

27. listopadu 2019

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

15. listopadu 2019

Naposledy ověřeno

1. listopadu 2019

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • CDR0000597410
  • P30CA069533 (Grant/smlouva NIH USA)
  • OHSU-HEM-07156-L
  • IRB#4101
  • GENZYME-OHSU-HEM-07156-L

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit