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Clofarabin und Rituximab bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem Non-Hodgkin-Lymphom

15. November 2019 aktualisiert von: OHSU Knight Cancer Institute

Phase-I/II-Studie mit oralem Clofarabin + Rituximab bei rezidiviertem B-Zell-NHL

BEGRÜNDUNG: In der Chemotherapie verwendete Medikamente wie Clofarabin wirken auf unterschiedliche Weise, um das Wachstum von Krebszellen zu stoppen, entweder indem sie die Zellen abtöten oder indem sie ihre Teilung verhindern. Monoklonale Antikörper wie Rituximab können das Krebswachstum auf unterschiedliche Weise blockieren. Einige blockieren die Fähigkeit von Krebszellen, zu wachsen und sich auszubreiten. Andere finden Krebszellen und helfen, sie abzutöten oder transportieren krebstötende Substanzen zu ihnen. Die gleichzeitige Gabe von Clofarabin und Rituximab kann dazu führen, dass mehr Krebszellen abgetötet werden.

ZWECK: In dieser Phase-I/II-Studie werden die Nebenwirkungen und die beste Dosis von Clofarabin bei gemeinsamer Gabe mit Rituximab untersucht und untersucht, wie gut sie bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom wirken.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

ZIELE:

Primär

  • Bestimmung der maximal verträglichen Clofarabin-Dosis bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem CD20-positivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL).
  • Abschätzung der objektiven Ansprechraten von Clofarabin in Kombination mit Rituximab bei diesen Patienten.

Sekundär

  • Bestimmung des progressionsfreien 1-Jahres-Überlebens dieser Therapie anhand der durchschnittlich tolerierten Dosis bei diesen Patienten.
  • Um die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Regimes bei diesen Patienten zu bestimmen.
  • Um festzustellen, ob Clofarabin ähnlich wie Cladribin als Inhibitor der DNA-Methylierung wirkt, werden wissenschaftliche Korrelate durchgeführt.
  • Um festzustellen, ob die Reaktion auf Clofarabin allein oder in Kombination mit Rituximab mit Veränderungen im globalen Serum-DNA-Methylierungsindex korreliert.
  • Identifizierung des durch die Clofarabin-Therapie aktivierten Gens mithilfe der genomischen DNA- und RNA-Array-Technologie.

ÜBERBLICK: Dies ist eine Phase-I-Studie zur Dosissteigerung von Clofarabin, gefolgt von einer Phase-II-Studie.

Die Patienten erhalten einmal täglich orales Clofarabin an den Tagen 1–14 aller Kurse und Rituximab i.v. an den Tagen 1, 8, 15 und 22 (Kurs eins) und dann am Tag 1 der Kurse 2–8. Die Kurse wiederholen sich alle 4 Wochen. Nach 2 Therapiezyklen können sich Patienten, die für eine Stammzelltransplantation in Frage kommen, entweder einer Transplantation unterziehen oder weiterhin Studienmedikamente erhalten, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt, insgesamt bis zu 8 Behandlungszyklen.

Für korrelative Studien werden den Patienten regelmäßig Blutproben entnommen. Die Proben werden analysiert, um globale DNA-Methylierungsunterschiede zu identifizieren und Änderungen im Methylierungsindex (MI) mit dem Patientenergebnis nach der Behandlung mit Clofarabin mit oder ohne Rituximab mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) zu korrelieren. um Unterschiede in der Genexpression mittels Microarray-Analyse und der Mikro-RNA (miRNA)-Expression mittels quantitativer Polymerasekettenreaktion (PCR) bei Patienten mit hohem im Vergleich zu niedrigem globalen DNA-Methylierungsindex und miRNA-Expression für CD5+ B-Lymphozyten aus pädiatrischen Mandeln und anderen zu bestimmen B-Lymphozyten von 5 gesunden Kontrollpersonen; und um die Genexpression und miRNA-Profile bei Patienten vor und nach der Behandlung mit Clofarabin mit oder ohne Rituximab über genomische DNA-Arrays zu bestimmen.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten zwei Jahre lang einmal jährlich beobachtet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

2

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Vereinigte Staaten, 97239-3098
        • Knight Cancer Institute at Oregon Health and Science University

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 89 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

EIGENSCHAFTEN DER KRANKHEIT:

  • Histologisch oder zytologisch bestätigtes B-Zell-Lymphom

    • Rückfall der Krankheit
    • CD20-positive Erkrankung
  • Muss innerhalb der letzten 42 Tage einer Knochenmarkpunktion und -biopsie (ein- oder beidseitig) sowie innerhalb der letzten 28 Tage einer Thorax-CT und einer CT des Abdomens und Beckens unterzogen worden sein

  • Dokumentierte zweidimensional messbare Erkrankung innerhalb der letzten 28 Tage

    • Bei Patienten mit nicht messbaren Krankheiten zusätzlich zu messbaren Krankheiten müssen alle nicht messbaren Krankheiten innerhalb von 42 Tagen vor der Registrierung untersucht werden

PATIENTENMERKMALE:

  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
  • Leukozytenzahl ≥ 3.000/μL
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μL
  • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/μL
  • Gesamtbilirubin ≤ 2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST und ALT ≤ 2,5-fache ULN
  • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5-fache ULN
  • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl ODER Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min
  • Nicht schwanger oder stillend
  • Negativer Schwangerschaftstest
  • Fruchtbare Patienten müssen während und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Studientherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden
  • Kein bekannter AIDS- oder HIV-assoziierter Komplex
  • Keine aktive Hepatitis-B-Infektion
  • Keine anderen schwerwiegenden Begleiterkrankungen, schwere Organfunktionsstörungen in der Vorgeschichte oder Erkrankungen des Herzens, der Niere, der Leber oder eines anderen Organsystems, die den Patienten einem übermäßigen Risiko für eine Behandlung aussetzen könnten
  • Keine unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion, definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung
  • Keine Vorgeschichte von Unverträglichkeiten oder allergischen Reaktionen auf Clofarabin oder Rituximab
  • Keine signifikante Begleiterkrankung, Krankheit oder psychiatrische Störung, die die Sicherheit oder Compliance des Patienten gefährden, die Einwilligung, die Studienteilnahme, die Nachsorge oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
  • Keine gleichzeitige aktive gastrointestinale Erkrankung, die die Absorption von oralem Clofarabin beeinträchtigen könnte

VORHERIGE GLEICHZEITIGE THERAPIE:

  • Von allen bisherigen Therapien erholt
  • Keine vorherige Magen-Darm-Operation, die die Aufnahme von oralem Clofarabin beeinträchtigen könnte
  • Mehr als 2 Wochen seit der vorherigen und keiner gleichzeitigen Krebstherapie, außer Hydroxyharnstoff
  • Mehr als 4 Wochen seit der vorherigen Radioimmuntherapie
  • Mehr als 1 Monat seit den vorherigen Ermittlungen
  • Keine gleichzeitige zytotoxische Therapie oder Prüftherapie
  • Keine anderen gleichzeitigen Prüfpräparate oder kommerziellen Wirkstoffe oder Therapien, die mit der Absicht verabreicht werden, die bösartige Erkrankung des Patienten zu behandeln
  • Keine gleichzeitige Einnahme alternativer Medikamente (z. B. pflanzliche oder pflanzliche Medikamente zur Krebsbekämpfung)
  • Keine andere gleichzeitige Chemotherapie oder Immuntherapie
  • Keine gleichzeitige Strahlentherapie
  • Keine gleichzeitigen koloniestimulierenden Faktoren (Phase-I-Teil der Studie)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Orales Clofarabin + Rituximab bei rezidiviertem B-Zell-NHL

Phase I: Orales Clofarabin x 14 Tage für bis zu 8 Zyklen mit der unten angegebenen Dosisstufe (1 Zyklus entspricht 14 Tagen Medikamenteneinnahme, 14 Tagen Pause).

Rituximab wöchentlich für 4 Wochen, dann monatlich für bis zu 8 Zyklen am Tag 1 des Zyklus 375 mg/m2 i.v

Dosisstufe 1: 2 mg Dosisstufe 2: 4 mg Dosisstufe 3: 6 mg

Phase II:

Orales Clofarabin x 14 Tage für bis zu 8 Zyklen (Dosis wird aus Phase I bestimmt) UND Rituximab wöchentlich für 4 Wochen, dann monatlich für bis zu 8 Zyklen am Tag 1 des Zyklus 375 mg/m2 i.v
Genetisch: Polymerase Kettenreaktion
Biologisch: Rituximab
Wird wöchentlich über 4 Wochen und dann monatlich während der Studie über bis zu 8 Zyklen verabreicht und am ersten Tag der Clofarabin-Therapie verabreicht. Es wird ein peripherer oder zentraler intravenöser (IV) Zugang eingerichtet. Die anfängliche Dosisrate zum Zeitpunkt der ersten Infusion sollte in der ersten Stunde 50 mg/h betragen. Wenn keine Toxizität festgestellt wird, kann die Dosis schrittweise (in Schritten von 50 mg/h in 30-Minuten-Intervallen) auf maximal 300 mg/h erhöht werden. Wenn die erste Rituximab-Dosis gut vertragen wird, beträgt die anfängliche Flussrate für die Verabreichung der folgenden Dosen 100 mg/h und wird dann schrittweise erhöht (Schritte von 100 mg/h in 30-Minuten-Intervallen), um 400 mg/h nicht zu überschreiten.
Arzneimittel: Clofarabin
Dosierung der Phase 1: Zunächst werden 3 Patienten während des Dosissteigerungsabschnitts in eine Dosisstufe aufgenommen. Stufe 1: 2 mg feste Dosis über 14 Tage für bis zu 8 Zyklen. Stufe 2: 4 mg feste Dosis über 14 Tage für bis zu 8 Zyklen. Stufe 3: 6 mg feste Dosis über 14 Tage für bis zu 8 Zyklen. Phase-II-Dosierung: Die Phase-II-Dosis von oralem Clofarabin wird aus Phase 1 bestimmt.
Genetisch: DNA-Methylierungsanalyse
Wir werden einen von Yu et al.31 entwickelten HPLC-Assay verwenden, um den DNA-Methylierungsindex (DMI) im peripheren Blut und Knochenmark von Patienten zu bestimmen, die an dieser Studie teilnehmen und nach einer Behandlung mit Clofarabin und Rituxan
Genetisch: Genexpressionsanalyse
Die Gesamt-RNA wird zur Bestimmung der Genexpression mittels Microarray verarbeitet
Genetisch: Microarray-Analyse
Wir werden die Microarray-Objektträger mit einem Axon-Scanner scannen und die Daten mit der GeneSight-Software quantifizieren. Der lokale Hintergrund wird subtrahiert und Datenpunkte ohne Signal, hohem Hintergrund oder Punktasymmetrie werden eliminiert. Wir werden Gene mit geringer Expression und geringer Signalintensität auf einen minimalen Rohwert von 5 anpassen: Dies vermeidet ungerechtfertigte mathematische Verzerrungen aufgrund der Division durch Dezimalstellen
Sonstiges: Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
Fünfzehn µg DNA werden 60 Sekunden lang auf Eis beschallt und in 200-bp-1000-bp-Fragmente zerteilt. Anschließend werden die Proben 5 Minuten lang bei 100 °C denaturiert und auf Eis gekühlt, um ein erneutes Tempern zu verhindern. Anschließend werden 60 Einheiten Nuklease S1 (Invitrogen) und 112,5 μL Schlangengift-Phosphodiesterase I (Sigma) in 12 μl S1-Verdünnungspuffer zu den Proben gegeben und 18 Stunden lang bei 370 °C inkubiert. Die Proben werden erneut 5 Minuten lang auf 1000 °C erhitzt, erneut auf Eis abgekühlt und weitere 60 Einheiten Nuklease S1 und 112,5 μl Schlangengift-Phosphodiesterase I werden hinzugefügt und weitere 4 bis 6 Stunden bei 370 °C inkubiert. Der pH-Wert jeder Probe wurde mit 0,5 M Tris, pH 10, auf 8,5 erhöht. Zweieinhalb Einheiten alkalische Phosphatase (Sigma) werden zugegeben und weitere zwei Stunden bei 370 °C inkubiert. Den Endproben werden 100 µl 0,05 M Kaliumphosphat, pH 7, zugesetzt, bevor 50 µl des klaren Überstands in die Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) injiziert werden.
Sonstiges: Labor-Biomarker-Analyse
50 µl des klaren Überstands werden in die Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) injiziert.
Andere Namen:
  • Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Die maximal tolerierte Dosis (MTD) von oralem Clofarabin bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem CD20+ Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)
Zeitfenster: 14 Tage für bis zu 8 Zyklen (1 Zyklus entspricht 14 Tagen unter Medikamenteneinnahme, 14 Tagen ohne Medikament) für insgesamt bis zu 224 Tage

Zunächst werden 3 Patienten während des Dosissteigerungsabschnitts in eine Dosisstufe aufgenommen:

  • Wenn in den ersten 4 Wochen bei keinem Patienten dosislimitierende Toxizitäten auftreten, werden 3 Patienten in die nächste Dosisstufe aufgenommen.
  • Wenn einer der drei Patienten dosislimitierende Toxizitäten entwickelt, werden drei weitere Patienten in diese Kohorte aufgenommen. Wenn bei keinem der drei weiteren Patienten dosislimitierende Toxizitäten auftreten, kommt es zu einer weiteren Dosissteigerung.
  • Wenn bei einem weiteren Patienten dosislimitierende Toxizitäten auftreten, wird die maximal tolerierte Dosis überschritten.
14 Tage für bis zu 8 Zyklen (1 Zyklus entspricht 14 Tagen unter Medikamenteneinnahme, 14 Tagen ohne Medikament) für insgesamt bis zu 224 Tage
Schätzen Sie die objektiven Ansprechraten von oralem Clofarabin in Kombination mit Rituximab bei rezidiviertem CD20+NHL
Zeitfenster: Orales Clofarabin x 14 Tage für bis zu 8 Zyklen (1 Zyklus entspricht 14 Tagen Medikamenteneinnahme, 14 Tage Medikamentenpause) für insgesamt bis zu 224 Tage UND Rituximab wöchentlich für 4 Wochen, dann monatlich für bis zu 8 Zyklen am ersten Tag des Zyklus
Orales Clofarabin x 14 Tage für bis zu 8 Zyklen (1 Zyklus entspricht 14 Tagen Medikamenteneinnahme, 14 Tage Medikamentenpause) für insgesamt bis zu 224 Tage UND Rituximab wöchentlich für 4 Wochen, dann monatlich für bis zu 8 Zyklen am ersten Tag des Zyklus

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Bestimmen Sie das einjährige progressionsfreie Überleben anhand der MTD von Clofarabin mit Rituximab bei rezidiviertem CD20+NHL
Zeitfenster: Ein Jahr nach Verabreichung der Studienmedikamente. Studiendauer bis zu 1 Jahr.
Ein Jahr nach Verabreichung der Studienmedikamente. Studiendauer bis zu 1 Jahr.
Bestimmen Sie die Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin in Kombination mit Rituximab
Zeitfenster: Dauer des Studiums bis zu 1 Jahr.
Dauer des Studiums bis zu 1 Jahr.
Ob Clofarabin als Inhibitor der DNA-Methylierung ähnlich wie Cladribin wirkt, anhand wissenschaftlicher Korrelationen
Zeitfenster: Dauer des Studiums bis zu 1 Jahr.
Dauer des Studiums bis zu 1 Jahr.
Ob die Reaktion auf Clofarabin allein oder in Kombination mit Rituximab mit Veränderungen im globalen Serum-DNA-Methylierungsindex korreliert
Zeitfenster: Dauer des Studiums bis zu 1 Jahr.
Dauer des Studiums bis zu 1 Jahr.
Identität des durch die Clofarabin-Therapie aktivierten Gens unter Verwendung der genomischen DNA- und RNA-Array-Technologie
Zeitfenster: Zweimal monatlich als Standardbesuche für 3 Monate nach dem letzten Chemotherapiezyklus.
Zweimal monatlich als Standardbesuche für 3 Monate nach dem letzten Chemotherapiezyklus.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

OHSU Knight Cancer Institute

Mitarbeiter

National Cancer Institute (NCI)

Ermittler

  • Hauptermittler: Craig Okada, MD, PhD, Oregon Health and Science University

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Mai 2008

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Januar 2009

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. April 2009

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

4. Juni 2008

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. Juni 2008

Zuerst gepostet (Schätzen)

5. Juni 2008

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

27. November 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

15. November 2019

Zuletzt verifiziert

1. November 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CDR0000597410
  • P30CA069533 (US NIH Stipendium/Vertrag)
  • OHSU-HEM-07156-L
  • IRB#4101
  • GENZYME-OHSU-HEM-07156-L

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