Clofarabina e Rituximabe no Tratamento de Pacientes com Linfoma Não-Hodgkin Recidivante
Estudo de Fase I/II de Clofarabina Oral + Rituximabe em LNH de Células B Recidivante
JUSTIFICAÇÃO: Drogas usadas na quimioterapia, como a clofarabina, funcionam de maneiras diferentes para interromper o crescimento das células cancerígenas, seja matando as células ou impedindo-as de se dividir. Os anticorpos monoclonais, como o rituximabe, podem bloquear o crescimento do câncer de diferentes maneiras. Alguns bloqueiam a capacidade das células cancerígenas de crescer e se espalhar. Outros encontram células cancerígenas e ajudam a matá-las ou carregam substâncias que matam o câncer até elas. Administrar clofarabina junto com rituximabe pode matar mais células cancerígenas.
OBJETIVO: Este estudo de fase I/II está estudando os efeitos colaterais e a melhor dose de clofarabina quando administrada em conjunto com o rituximabe e para ver como eles funcionam no tratamento de pacientes com linfoma não Hodgkin de células B recidivado.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
OBJETIVOS:
primário
- Determinar a dose máxima tolerada de clofarabina em pacientes adultos com recidiva de linfoma não Hodgkin (NHL) de células B CD20 positivo.
- Estimar as taxas de resposta objetiva de clofarabina em combinação com rituximabe nesses pacientes.
Secundário
- Determinar a sobrevida livre de progressão de 1 ano desse regime usando a dose média tolerada nesses pacientes.
- Determinar a segurança e eficácia deste regime nestes pacientes.
- Determinar se a clofarabina atua como um inibidor da metilação do DNA semelhante à cladribina, realizando correlatos científicos.
- Determinar se a resposta à clofarabina sozinha ou em combinação com rituximabe se correlaciona com alterações no índice global de metilação do DNA sérico.
- Identificar o gene ativado pela terapia com clofarabina usando DNA genômico e tecnologia de matriz de RNA.
ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose de clofarabina de fase I, seguido por um estudo de fase II.
Os pacientes recebem clofarabina oral uma vez ao dia nos dias 1-14 de todos os ciclos e rituximabe IV nos dias 1, 8, 15 e 22 do ciclo um e depois no dia 1 dos ciclos 2-8. Os cursos são repetidos a cada 4 semanas. Após 2 cursos de terapia, os pacientes elegíveis para transplante de células-tronco podem ser submetidos a transplante ou continuar recebendo os medicamentos do estudo até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável por até um total de 8 cursos de tratamento.
Os pacientes são submetidos a coleta de amostras de sangue periodicamente para estudos correlativos. As amostras são analisadas para identificar as diferenças globais de metilação do DNA e correlacionar as alterações no índice de metilação (MI) com o resultado do paciente após o tratamento com clofarabina com ou sem rituximabe por meio de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC); determinar diferenças na expressão gênica por meio de análise de microarray e expressão de micro-RNA (miRNA) por meio de reação em cadeia da polimerase (PCR) quantitativa em pacientes com índice de metilação de DNA global alto comparado a baixo e expressão de miRNA para linfócitos B CD5+ obtidos de amígdalas pediátricas e de linfócitos B de 5 controles saudáveis; e determinar a expressão gênica e os perfis de miRNA em pacientes antes e depois do tratamento com clofarabina com ou sem rituximabe por meio de matrizes de DNA genômico.
Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados uma vez por ano durante 2 anos.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239-3098
- Knight Cancer Institute at Oregon Health and Science University
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA:
Linfoma de células B confirmado histológica ou citologicamente
- doença recidivante
- doença CD20 positiva
- Deve ter feito aspiração e biópsia de medula óssea (uni ou bilateral) nos últimos 42 dias e TC de tórax e TC de abdome e pelve nos últimos 28 dias
Doença mensurável bidimensionalmente documentada nos últimos 28 dias
- Pacientes com doença não mensurável, além de doença mensurável, devem ter todas as doenças não mensuráveis avaliadas até 42 dias antes do registro
CARACTERÍSTICAS DO PACIENTE:
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
- Contagem de leucócitos ≥ 3.000/μL
- Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/μL
- Contagem de plaquetas ≥ 75.000/μL
- Bilirrubina total ≤ 2 vezes o limite superior do normal (LSN)
- AST e ALT ≤ 2,5 vezes LSN
- Fosfatase alcalina ≤ 2,5 vezes LSN
- Creatinina ≤ 2,0 mg/dL OU depuração de creatinina ≥ 30 mL/min
- Não está grávida ou amamentando
- teste de gravidez negativo
- Pacientes férteis devem usar métodos contraceptivos eficazes durante e por pelo menos 6 meses após o término da terapia em estudo
- Sem AIDS conhecida ou complexo associado ao HIV
- Sem infecção ativa por hepatite B
- Nenhuma outra doença concomitante grave, história de disfunção orgânica grave ou doença envolvendo o coração, rim, fígado ou outro sistema orgânico que possa colocar o paciente em risco indevido de se submeter ao tratamento
- Nenhuma infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção sistêmica descontrolada, definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção e sem melhora, apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento
- Sem história de intolerância ou reações alérgicas à clofarabina ou rituximabe
- Nenhuma doença concomitante significativa, doença ou distúrbio psiquiátrico que comprometa a segurança ou a adesão do paciente, interfira no consentimento, na participação no estudo, no acompanhamento ou na interpretação dos resultados do estudo
- Nenhuma doença GI ativa concomitante que possa prejudicar a absorção de clofarabina oral
TERAPIA CONCORRENTE ANTERIOR:
- Recuperado de todas as terapias anteriores
- Nenhuma cirurgia gastrointestinal (GI) anterior que possa prejudicar a absorção de clofarabina oral
- Mais de 2 semanas desde antes e nenhuma terapia anticancerígena concomitante, exceto para hidroxiureia
- Mais de 4 semanas desde a radioimunoterapia anterior
- Mais de 1 mês desde agentes de investigação anteriores
- Sem terapia citotóxica concomitante ou terapia experimental
- Nenhum outro agente experimental ou comercial concomitante ou terapias administradas com a intenção de tratar a malignidade do paciente
- Sem medicamentos alternativos concomitantes (por exemplo, fitoterápicos ou botânicos para fins anticancerígenos)
- Nenhuma outra quimioterapia ou imunoterapia concomitante
- Sem radioterapia concomitante
- Sem fatores estimulantes de colônias concomitantes (parte da fase I do estudo)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Clofarabina oral + Rituximabe em LNH de células B recidivante
Fase I: Clofarabina oral x 14 dias por até 8 ciclos no nível de dose atribuído abaixo (1 ciclo equivale a 14 dias de uso da droga, 14 dias de folga). Rituximabe semanalmente por 4 semanas do que mensalmente por até 8 ciclos no dia 1 do ciclo 375 mg/m2 IV Nível de Dose 1: 2 mg Nível de Dose 2: 4 mg Nível de Dose 3: 6 mg Fase II: Clofarabina oral x 14 dias por até 8 ciclos (Dose determinada a partir da fase I) E Rituximabe semanalmente por 4 semanas do que mensalmente por até 8 ciclos no dia 1 do ciclo 375 mg/m2 IV |
Administrado vezes semanalmente 4 semanas e depois mensalmente durante o estudo por até 8 ciclos e será administrado no dia 1 de clofarabina.
Uma linha intravenosa (IV) periférica ou central será estabelecida.
A taxa de dose inicial no momento da primeira infusão deve ser de 50/mg/h durante a primeira hora.
Se não for observada toxicidade, a taxa de dose pode ser aumentada gradualmente (incrementos de 50 mg/h em intervalos de 30 minutos) até um máximo de 300 mg/h.
Se a primeira dose de rituximabe for bem tolerada, a taxa de fluxo inicial para a administração das doses subsequentes será de 100 mg/h e depois aumentada gradualmente (incrementos de 100 mg/h em intervalos de 30 minutos) para não exceder 400 mg/h.
Dosagem da Fase 1: Inicialmente, 3 pacientes serão inscritos em um nível de dose durante a porção de escalonamento da dose.
Nível 1: dose fixa de 2 mg vezes 14 dias por até 8 ciclos.
Nível 2: dose fixa de 4 mg vezes 14 dias por até 8 ciclos.
Nível 3: dose fixa de 6 mg vezes 14 dias por até 8 ciclos.
Dosagem da Fase II: A dose da fase II da clofarabina oral será determinada a partir da fase 1.
Usaremos um ensaio de HPLC desenvolvido por Yu et al31 para determinar o índice de metilação do DNA (DMI) no sangue periférico e na medula óssea de pacientes que entram neste estudo e após o tratamento com clofarabina e rituxan
O RNA total será processado para determinação da expressão gênica por microarray
vamos digitalizar as lâminas de microarray com um scanner Axon e quantificar os dados usando o software GeneSight.
O fundo local é subtraído e os pontos de dados sem sinal, fundo alto ou assimetria pontual são eliminados.
Ajustaremos genes com baixa expressão e baixa intensidade de sinal para um valor bruto mínimo de 5: isso evita distorções matemáticas injustificadas devido à divisão por decimais
Quinze µg de DNA serão sonicados por 60 segundos no gelo em fragmentos de 200 bp-1000 bp.
As amostras são então desnaturadas a 1000C por 5 minutos e resfriadas em gelo para evitar o recozimento.
Sessenta unidades de nuclease S1 (Invitrogen) e 112,5 mu de fosfodiesterase I de veneno de cobra (Sigma) em 12 µl de tampão de diluição S1 são então adicionados às amostras e incubados a 370C por 18 horas.
As amostras são reaquecidas a 1000°C por 5 minutos, resfriadas rapidamente em gelo, e outras sessenta unidades de nuclease S1 e 112,5 µm de fosfodiesterase I de veneno de cobra são adicionadas e incubadas a 370°C por mais 4 a 6 horas.
O pH de cada amostra foi aumentado para 8,5 com Tris 0,5 M, pH 10.
Duas unidades e meia de fosfatase alcalina (Sigma) são adicionadas e incubadas por mais 2 horas a 370°C.
Cem µl de fosfato de potássio 0,05 M, pH 7 são adicionados às amostras finais antes de 50 µl do sobrenadante límpido serem injetados na cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) de fase reversa.
50 µl do sobrenadante límpido são injetados na cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) de fase reversa.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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A Dose Máxima Tolerada (MTD) de Clofarabina Oral em Pacientes Adultos com Linfoma Não-Hodgkin (NHL) CD20+ Recidivante
Prazo: 14 dias para até 8 ciclos (1 ciclo equivale a 14 dias com medicamento, 14 dias sem medicamento) para um total de até 224 dias
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Inicialmente, 3 pacientes serão inscritos em um nível de dose durante a porção de escalonamento de dose:
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14 dias para até 8 ciclos (1 ciclo equivale a 14 dias com medicamento, 14 dias sem medicamento) para um total de até 224 dias
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Estimar taxas de resposta objetiva de clofarabina oral em combinação com rituximabe em CD20+NHL recidivante
Prazo: Clofarabina oral x 14 dias por até 8 ciclos (1 ciclo equivale a 14 dias com medicamento, 14 dias sem medicamento) por um total de até 224 dias E rituximabe semanalmente por 4 semanas do que mensalmente por até 8 ciclos no dia 1 do ciclo
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Clofarabina oral x 14 dias por até 8 ciclos (1 ciclo equivale a 14 dias com medicamento, 14 dias sem medicamento) por um total de até 224 dias E rituximabe semanalmente por 4 semanas do que mensalmente por até 8 ciclos no dia 1 do ciclo
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
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Determinar sobrevida livre de progressão de um ano usando o MTD de clofarabina com rituximabe em CD20+NHL recidivante
Prazo: Um ano após a administração do(s) medicamento(s) do estudo. Duração do estudo até 1 ano.
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Um ano após a administração do(s) medicamento(s) do estudo. Duração do estudo até 1 ano.
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Determinar a segurança e a eficácia da clofarabina em combinação com o rituximabe
Prazo: Duração do estudo, até 1 ano.
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Duração do estudo, até 1 ano.
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Se a clofarabina atua como um inibidor da metilação do DNA semelhante à cladribina, realizando correlatos científicos
Prazo: Duração do estudo, até 1 ano.
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Duração do estudo, até 1 ano.
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Se a resposta à clofarabina sozinha ou em combinação com rituximabe se correlaciona com alterações no índice global de metilação do DNA sérico
Prazo: Duração do estudo, até 1 ano.
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Duração do estudo, até 1 ano.
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Identidade do gene ativado pela terapia com clofarabina usando DNA genômico e tecnologia de matriz de RNA
Prazo: Duas vezes por mês em consultas de atendimento padrão por 3 meses após o último ciclo de quimioterapia.
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Duas vezes por mês em consultas de atendimento padrão por 3 meses após o último ciclo de quimioterapia.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Craig Okada, MD, PhD, Oregon Health and Science University
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
- linfoma folicular grau 3 recorrente
- linfoma difuso de grandes células adulto recorrente
- linfoma imunoblástico de grandes células do adulto recorrente
- linfoma de Burkitt adulto recorrente
- linfoma difuso de pequenas células clivadas adulto recorrente
- linfoma difuso de células mistas do adulto recorrente
- linfoma folicular grau 1 recorrente
- linfoma folicular grau 2 recorrente
- linfoma de zona marginal recorrente
- linfoma linfocítico pequeno recorrente
- linfoma de células B da zona marginal extranodal de tecido linfóide associado à mucosa
- linfoma de células B da zona marginal nodal
- linfoma de zona marginal esplênica
- linfoma linfoblástico adulto recorrente
- linfoma de células do manto recorrente
- Granulomatose linfomatoide recorrente de grau III em adultos
- linfoma não Hodgkin cutâneo de células B
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Linfoma
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antirreumáticos
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Clofarabina
- Rituximabe
Outros números de identificação do estudo
- CDR0000597410
- P30CA069533 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- OHSU-HEM-07156-L
- IRB#4101
- GENZYME-OHSU-HEM-07156-L
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