Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Klofarabina i rytuksymab w leczeniu pacjentów z nawracającym chłoniakiem nieziarniczym

15 listopada 2019 zaktualizowane przez: OHSU Knight Cancer Institute

Badanie fazy I/II doustnej klofarabiny + rytuksymabu w nawrotowym NHL z komórek B

UZASADNIENIE: Leki stosowane w chemioterapii, takie jak klofarabina, działają na różne sposoby, powstrzymując wzrost komórek nowotworowych, zabijając komórki lub powstrzymując ich podział. Przeciwciała monoklonalne, takie jak rytuksymab, mogą blokować wzrost raka na różne sposoby. Niektóre blokują zdolność komórek rakowych do wzrostu i rozprzestrzeniania się. Inni znajdują komórki rakowe i pomagają je zabijać lub przenoszą do nich substancje zabijające raka. Podawanie klofarabiny razem z rytuksymabem może zabić więcej komórek rakowych.

CEL: To badanie fazy I/II ma na celu zbadanie skutków ubocznych i najlepszej dawki klofarabiny podawanej razem z rytuksymabem oraz sprawdzenie, jak dobrze działają one w leczeniu pacjentów z nawrotowym chłoniakiem nieziarniczym B-komórkowym.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

CELE:

Podstawowy

  • Określenie maksymalnej tolerowanej dawki klofarabiny u dorosłych pacjentów z nawrotowym chłoniakiem nieziarniczym (NHL) z limfocytów B CD20-dodatnich.
  • Aby oszacować obiektywne wskaźniki odpowiedzi klofarabiny w skojarzeniu z rytuksymabem u tych pacjentów.

Wtórny

  • Aby określić roczne przeżycie wolne od progresji tego schematu, stosując średnią tolerowaną dawkę u tych pacjentów.
  • Aby określić bezpieczeństwo i skuteczność tego schematu u tych pacjentów.
  • Aby określić, czy klofarabina działa jako inhibitor metylacji DNA, podobnie jak kladrybina, wykonując korelaty naukowe.
  • Określenie, czy odpowiedź na samą klofarabinę lub w skojarzeniu z rytuksymabem koreluje ze zmianami globalnego wskaźnika metylacji DNA w surowicy.
  • Identyfikacja genu aktywowanego przez terapię klofarabiną przy użyciu technologii macierzy genomowego DNA i RNA.

ZARYS: Jest to badanie fazy I klofarabiny z eskalacją dawki, po którym następuje badanie fazy II.

Pacjenci otrzymują doustnie klofarabinę raz dziennie w dniach 1-14 wszystkich kursów i rytuksymab IV w dniach 1, 8, 15 i 22 pierwszego kursu, a następnie w dniu 1 kursów 2-8. Kursy powtarzają się co 4 tygodnie. Po 2 kursach terapii pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepu komórek macierzystych, mogą poddać się przeszczepowi lub kontynuować przyjmowanie badanych leków do czasu progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności przez maksymalnie 8 cykli leczenia.

Pacjenci poddawani są okresowemu pobieraniu próbek krwi do badań korelacyjnych. Próbki są analizowane w celu identyfikacji globalnych różnic metylacji DNA i korelacji zmian wskaźnika metylacji (MI) z wynikami leczenia klofarabiną z rytuksymabem lub bez rytuksymabu za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC); określenie różnic w ekspresji genów za pomocą analizy mikromacierzy i ekspresji mikro-RNA (miRNA) za pomocą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) u pacjentów z wysokim w porównaniu z niskim globalnym wskaźnikiem metylacji DNA i ekspresją miRNA dla limfocytów B CD5+ uzyskanych z migdałków dziecięcych oraz z Limfocyty B 5 zdrowych kontroli; oraz określenie ekspresji genów i profili miRNA u pacjentów przed i po leczeniu klofarabiną z rytuksymabem lub bez rytuksymabu za pomocą macierzy genomowego DNA.

Po zakończeniu leczenia badanego pacjenci są obserwowani raz w roku przez 2 lata.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

2

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Stany Zjednoczone, 97239-3098
        • Knight Cancer Institute at Oregon Health and Science University

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat do 89 lat (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

CHARAKTERYSTYKA CHOROBY:

  • Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie chłoniak z komórek B

    • Nawracająca choroba
    • Choroba CD20-dodatnia
  • Musi mieć wykonane aspiracje szpiku kostnego i biopsję (jedno- lub obustronną) w ciągu ostatnich 42 dni oraz CT klatki piersiowej i CT jamy brzusznej i miednicy w ciągu ostatnich 28 dni

  • Udokumentowana dwuwymiarowo mierzalna choroba w ciągu ostatnich 28 dni

    • Pacjenci z chorobą niemierzalną oprócz choroby mierzalnej muszą zostać poddani ocenie wszystkich chorób niemierzalnych w ciągu 42 dni przed rejestracją

CHARAKTERYSTYKA PACJENTA:

  • Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
  • Liczba leukocytów ≥ 3000/μl
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/μl
  • Liczba płytek krwi ≥ 75 000/μl
  • Bilirubina całkowita ≤ 2-krotność górnej granicy normy (GGN)
  • AspAT i AlAT ≤ 2,5 razy GGN
  • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 razy GGN
  • Kreatynina ≤ 2,0 mg/dl LUB klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min
  • Nie w ciąży ani nie karmi
  • Negatywny test ciążowy
  • Płodne pacjentki muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu
  • Brak znanego zespołu związanego z AIDS lub HIV
  • Brak aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B
  • Brak innych ciężkich współistniejących chorób, poważnych dysfunkcji narządów w wywiadzie lub chorób serca, nerek, wątroby lub innych narządów, które mogą narazić pacjenta na niepotrzebne ryzyko poddania się leczeniu
  • Brak niekontrolowanej ogólnoustrojowej infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej, definiowanej jako utrzymujące się objawy przedmiotowe/podmiotowe związane z infekcją i bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia
  • Brak historii nietolerancji lub reakcji alergicznych na klofarabinę lub rytuksymab
  • Brak istotnej współistniejącej choroby, choroby lub zaburzenia psychicznego, które zagrażałyby bezpieczeństwu pacjenta lub przestrzeganiu zaleceń, kolidowały ze zgodą, uczestnictwem w badaniu, obserwacją lub interpretacją wyników badania
  • Brak współistniejącej czynnej choroby przewodu pokarmowego, która mogłaby zaburzać wchłanianie klofarabiny podawanej doustnie

WCZEŚNIEJSZA TERAPIA RÓWNOCZESNA:

  • Odzyskany ze wszystkich poprzednich terapii
  • Brak wcześniejszych operacji przewodu pokarmowego (GI), które mogą zaburzać wchłanianie doustnej klofarabiny
  • Ponad 2 tygodnie od poprzedniej i brak równoczesnej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem hydroksymocznika
  • Ponad 4 tygodnie od wcześniejszej radioimmunoterapii
  • Ponad 1 miesiąc od poprzednich agentów śledczych
  • Brak jednoczesnej terapii cytotoksycznej lub terapii eksperymentalnej
  • Żadnych innych równoczesnych środków badawczych lub komercyjnych ani terapii stosowanych z zamiarem leczenia nowotworu złośliwego pacjenta
  • Brak równoczesnych alternatywnych leków (np. ziołowych lub botanicznych do celów przeciwnowotworowych)
  • Brak innej równoczesnej chemioterapii lub immunoterapii
  • Brak jednoczesnej radioterapii
  • Brak równoczesnych czynników stymulujących wzrost kolonii (faza I część badania)

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Doustna klofarabina + rytuksymab w nawrotowym NHL z komórek B

Faza I: klofarabina doustna x 14 dni przez maksymalnie 8 cykli w przypisanej poniżej dawce (1 cykl to 14 dni przyjmowania leku, 14 dni przerwy).

Rytuksymab co tydzień przez 4 tygodnie niż co miesiąc do 8 cykli w 1. dniu cyklu 375 mg/m2 IV

Dawka Poziom 1: 2 mg Dawka Poziom 2: 4 mg Dawka Poziom 3: 6 mg

Etap II:

Klofarabina doustna x 14 dni przez maksymalnie 8 cykli (dawka określona na podstawie fazy I) ORAZ Rytuksymab co tydzień przez 4 tygodnie niż co miesiąc przez maksymalnie 8 cykli w 1. dniu cyklu 375 mg/m2 IV
Genetyczny: reakcja łańcuchowa polimerazy
Biologiczny: rytuksymab
Podawana co tydzień przez 4 tygodnie, a następnie co miesiąc podczas badania przez maksymalnie 8 cykli i będzie podawana w 1. dniu klofarabiny. Zostanie założona obwodowa lub centralna linia dożylna (IV). Początkowa szybkość dawkowania w czasie pierwszego wlewu powinna wynosić 50/mg/h przez pierwszą godzinę. Jeśli nie obserwuje się toksyczności, dawkę można stopniowo zwiększać (w odstępach 30-minutowych o 50 mg/godz.) do maksymalnej wartości 300 mg/godz. Jeśli pierwsza dawka rytuksymabu jest dobrze tolerowana, początkowa szybkość podawania kolejnych dawek wyniesie 100 mg/godz., a następnie będzie stopniowo zwiększana (w odstępach 30-minutowych o 100 mg/godz.), aby nie przekroczyć 400 mg/godz.
Lek: klofarabina
Faza 1 dawkowania: Początkowo 3 pacjentów zostanie włączonych do poziomu dawki podczas części zwiększania dawki. Poziom 1: stała dawka 2 mg razy 14 dni przez maksymalnie 8 cykli. Poziom 2: stała dawka 4 mg razy 14 dni przez maksymalnie 8 cykli. Poziom 3: stała dawka 6 mg razy 14 dni przez maksymalnie 8 cykli. Dawkowanie fazy II: Dawka klofarabiny podawanej doustnie w fazie II zostanie ustalona na podstawie fazy 1.
Genetyczny: Analiza metylacji DNA
Zastosujemy test HPLC opracowany przez Yu i wsp. 31 do określenia wskaźnika metylacji DNA (DMI) we krwi obwodowej i szpiku kostnym pacjentów włączonych do tego badania i po leczeniu klofarabiną i rytuksanem
Genetyczny: analiza ekspresji genów
Całkowity RNA zostanie przetworzony w celu określenia ekspresji genów za pomocą mikromacierzy
Genetyczny: analiza mikromacierzy
zeskanujemy preparaty mikromacierzy za pomocą skanera Axon i ocenimy dane ilościowo za pomocą oprogramowania GeneSight. Lokalne tło jest odejmowane, a punkty danych bez sygnału, z wysokim tłem lub punktową asymetrią są eliminowane. Dostosujemy geny o niskiej ekspresji i niskim natężeniu sygnału do minimalnej surowej wartości 5: Pozwala to uniknąć nieuzasadnionych zniekształceń matematycznych spowodowanych dzieleniem przez ułamki dziesiętne
Inny: wysokosprawna chromatografia cieczowa
Piętnaście µg DNA zostanie poddane działaniu ultradźwięków przez 60 sekund na lodzie na fragmenty o wielkości od 200 bp do 1000 bp. Próbki są następnie denaturowane w temperaturze 100°C przez 5 minut i schładzane na lodzie, aby zapobiec ponownemu wyżarzaniu. Sześćdziesiąt jednostek nukleazy S1 (Invitrogen) i 112,5 mu fosfodiesterazy I jadu węża (Sigma) w 12 ul buforu rozcieńczającego S1 dodaje się następnie do próbek i inkubuje w temperaturze 37°C przez 18 godzin. Próbki ponownie ogrzewa się do 100°C przez 5 minut, szybko schładza ponownie na lodzie i dodaje kolejne sześćdziesiąt jednostek nukleazy S1 i 112,5 μ fosfodiesterazy I jadu węża i inkubuje w temperaturze 37°C przez kolejne 4 do 6 godzin. pH każdej próbki podniesiono do 8,5 za pomocą 0,5 M Tris, pH 10. Dodaje się dwie i pół jednostki fosfatazy alkalicznej (Sigma) i inkubuje przez dodatkowe 2 godziny w temperaturze 37°C. Sto µl 0,05 M fosforanu potasu, pH 7, dodaje się do końcowych próbek przed wstrzyknięciem 50 µl klarownego supernatantu do wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) w układzie faz odwróconych.
Inny: laboratoryjna analiza biomarkerów
50 ul klarownego supernatantu wstrzykuje się do wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) w układzie faz odwróconych.
Inne nazwy:
  • Wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC)

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Maksymalna tolerowana dawka (MTD) doustnej klofarabiny u dorosłych pacjentów z nawrotowym chłoniakiem nieziarniczym CD20+ (NHL)
Ramy czasowe: 14 dni na maksymalnie 8 cykli (1 cykl to 14 dni na lek, 14 dni bez leku) w sumie do 224 dni

Początkowo 3 pacjentów zostanie włączonych do poziomu dawki podczas części dotyczącej zwiększania dawki:

  • Jeśli żaden pacjent nie doświadczy toksyczności ograniczającej dawkę w ciągu pierwszych 4 tygodni, wówczas 3 pacjentów zostanie włączonych do następnego poziomu dawki.
  • Jeśli u jednego z trzech pacjentów rozwinie się toksyczność ograniczająca dawkę, do tej kohorty zostanie włączonych 3 dodatkowych pacjentów. Jeśli żaden z dodatkowych 3 pacjentów nie doświadcza toksyczności ograniczającej dawkę, następuje dalsze zwiększanie dawki.
  • Jeśli u jednego dodatkowego pacjenta wystąpią objawy toksyczności ograniczające dawkę, oznacza to przekroczenie maksymalnej tolerowanej dawki.
14 dni na maksymalnie 8 cykli (1 cykl to 14 dni na lek, 14 dni bez leku) w sumie do 224 dni
Oszacuj obiektywne wskaźniki odpowiedzi na doustną klofarabinę w skojarzeniu z rytuksymabem w nawrocie CD20+NHL
Ramy czasowe: Klofarabina doustna x 14 dni przez maksymalnie 8 cykli (1 cykl to 14 dni przyjmowania leku, 14 dni przerwy w leczeniu) łącznie do 224 dni ORAZ Rytuksymab co tydzień przez 4 tygodnie niż co miesiąc przez maksymalnie 8 cykli w 1. dniu cyklu
Klofarabina doustna x 14 dni przez maksymalnie 8 cykli (1 cykl to 14 dni przyjmowania leku, 14 dni przerwy w leczeniu) łącznie do 224 dni ORAZ Rytuksymab co tydzień przez 4 tygodnie niż co miesiąc przez maksymalnie 8 cykli w 1. dniu cyklu

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Ramy czasowe
Określ roczne przeżycie wolne od progresji za pomocą MTD klofarabiny z rytuksymabem w nawrocie CD20+NHL
Ramy czasowe: Rok po podaniu badanego leku. Czas trwania studiów do 1 roku.
Rok po podaniu badanego leku. Czas trwania studiów do 1 roku.
Określenie bezpieczeństwa i skuteczności klofarabiny w połączeniu z rytuksymabem
Ramy czasowe: Czas trwania badania, do 1 roku.
Czas trwania badania, do 1 roku.
Czy klofarabina działa jako inhibitor metylacji DNA podobny do kladrybiny, wykonując korelacje naukowe
Ramy czasowe: Czas trwania badania, do 1 roku.
Czas trwania badania, do 1 roku.
Czy odpowiedź na samą klofarabinę lub w połączeniu z rytuksymabem koreluje ze zmianami globalnego wskaźnika metylacji DNA w surowicy
Ramy czasowe: Czas trwania badania, do 1 roku.
Czas trwania badania, do 1 roku.
Tożsamość genu aktywowanego przez terapię klofarabiną przy użyciu technologii macierzy genomowego DNA i RNA
Ramy czasowe: Dwa razy w miesiącu na wizytach standardowych przez 3 miesiące po ostatnim cyklu chemioterapii.
Dwa razy w miesiącu na wizytach standardowych przez 3 miesiące po ostatnim cyklu chemioterapii.

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

OHSU Knight Cancer Institute

Współpracownicy

National Cancer Institute (NCI)

Śledczy

  • Główny śledczy: Craig Okada, MD, PhD, Oregon Health and Science University

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 maja 2008

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 stycznia 2009

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

1 kwietnia 2009

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

4 czerwca 2008

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

4 czerwca 2008

Pierwszy wysłany (Oszacować)

5 czerwca 2008

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

27 listopada 2019

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

15 listopada 2019

Ostatnia weryfikacja

1 listopada 2019

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • CDR0000597410
  • P30CA069533 (Grant/umowa NIH USA)
  • OHSU-HEM-07156-L
  • IRB#4101
  • GENZYME-OHSU-HEM-07156-L

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj