Clofarabina y rituximab en el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin en recaída
Estudio de fase I/II de clofarabina oral + rituximab en LNH de células B en recaída
FUNDAMENTO: Los medicamentos que se usan en la quimioterapia, como la clofarabina, funcionan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células cancerosas, ya sea destruyéndolas o impidiendo que se dividan. Los anticuerpos monoclonales, como el rituximab, pueden bloquear el crecimiento del cáncer de diferentes maneras. Algunos bloquean la capacidad de las células cancerosas para crecer y propagarse. Otros encuentran células cancerosas y ayudan a matarlas o les llevan sustancias que matan el cáncer. Administrar clofarabina junto con rituximab puede destruir más células cancerosas.
PROPÓSITO: Este ensayo de fase I/II está estudiando los efectos secundarios y la mejor dosis de clofarabina cuando se administra junto con rituximab y para ver qué tan bien funcionan en el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin de células B en recaída.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
OBJETIVOS:
Primario
- Determinar la dosis máxima tolerada de clofarabina en pacientes adultos con linfoma no Hodgkin (LNH) de células B CD20-positivo recidivante.
- Estimar las tasas de respuesta objetiva de clofarabina en combinación con rituximab en estos pacientes.
Secundario
- Determinar la supervivencia libre de progresión de 1 año de este régimen utilizando la dosis media tolerada en estos pacientes.
- Determinar la seguridad y eficacia de este régimen en estos pacientes.
- Determinar si la clofarabina actúa como un inhibidor de la metilación del ADN similar a la cladribina mediante la realización de correlatos científicos.
- Determinar si la respuesta a clofarabina sola o en combinación con rituximab se correlaciona con cambios en el índice de metilación del ADN sérico global.
- Identificar el gen activado por la terapia con clofarabina mediante el uso de tecnología de matriz de ADN y ARN genómico.
ESQUEMA: Este es un estudio de fase I de escalada de dosis de clofarabina seguido de un estudio de fase II.
Los pacientes reciben clofarabina oral una vez al día los días 1 a 14 de todos los ciclos y rituximab IV los días 1, 8, 15 y 22 del ciclo uno y luego el día 1 de los ciclos 2 a 8. Los cursos se repiten cada 4 semanas. Después de 2 cursos de terapia, los pacientes que son elegibles para el trasplante de células madre pueden someterse a un trasplante o continuar recibiendo los medicamentos del estudio hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable hasta un total de 8 ciclos de tratamiento.
Los pacientes se someten a la recolección de muestras de sangre periódicamente para estudios correlativos. Las muestras se analizan para identificar las diferencias globales de metilación del ADN y correlacionar los cambios en el índice de metilación (MI) con el resultado del paciente después del tratamiento con clofarabina con o sin rituximab mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC); para determinar las diferencias en la expresión génica a través del análisis de micromatrices y la expresión de micro-ARN (miARN) a través de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa en pacientes con un índice de metilación del ADN global alto en comparación con uno bajo y expresión de miARN para linfocitos B CD5+ obtenidos de amígdalas pediátricas y de linfocitos B de 5 controles sanos; y para determinar la expresión génica y los perfiles de miARN en pacientes antes y después del tratamiento con clofarabina con o sin rituximab a través de matrices de ADN genómico.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes una vez al año durante 2 años.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239-3098
- Knight Cancer Institute at Oregon Health and Science University
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD:
Linfoma de células B confirmado histológica o citológicamente
- Enfermedad recidivante
- enfermedad CD20 positiva
- Debe haber tenido aspiración y biopsia de médula ósea (uni o bilateral) en los últimos 42 días y TC de tórax y TC de abdomen y pelvis en los últimos 28 días.
Enfermedad medible bidimensionalmente documentada en los últimos 28 días
- Los pacientes con enfermedad no medible además de enfermedad medible deben tener todas las enfermedades no medibles evaluadas dentro de los 42 días anteriores al registro.
CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE:
- Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
- Recuento de leucocitos ≥ 3.000/μL
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/μL
- Recuento de plaquetas ≥ 75 000/μl
- Bilirrubina total ≤ 2 veces el límite superior de lo normal (LSN)
- AST y ALT ≤ 2,5 veces ULN
- Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces ULN
- Creatinina ≤ 2,0 mg/dl O aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min
- No embarazada ni amamantando
- prueba de embarazo negativa
- Los pacientes fértiles deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante y durante al menos 6 meses después de completar la terapia del estudio.
- No se conocen complejos relacionados con el SIDA o el VIH
- Sin infección activa por hepatitis B
- Ninguna otra enfermedad concurrente grave, antecedentes de disfunción orgánica grave o enfermedad que involucre el corazón, los riñones, el hígado u otro sistema de órganos que pueda poner al paciente en un riesgo indebido para someterse a tratamiento
- Ausencia de infección sistémica no controlada por hongos, bacterias, virus o de otro tipo, definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría, a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento
- Sin antecedentes de intolerancia o reacciones alérgicas a clofarabina o rituximab
- Ninguna enfermedad, enfermedad o trastorno psiquiátrico concurrente significativo que pueda comprometer la seguridad o el cumplimiento del paciente, interferir con el consentimiento, la participación en el estudio, el seguimiento o la interpretación de los resultados del estudio.
- Sin enfermedad GI activa concurrente que pueda afectar la absorción de clofarabina oral
TERAPIA PREVIA CONCURRENTE:
- Recuperado de todas las terapias anteriores
- Sin cirugía gastrointestinal (GI) previa que pueda afectar la absorción de clofarabina oral
- Más de 2 semanas desde la terapia anterior y sin tratamiento contra el cáncer concurrente, a excepción de la hidroxiurea
- Más de 4 semanas desde radioinmunoterapia previa
- Más de 1 mes desde agentes en investigación anteriores
- Sin terapia citotóxica concurrente o terapia en investigación
- Ningún otro agente o terapia en investigación o comercial concurrente administrado con la intención de tratar la malignidad del paciente.
- No hay medicamentos alternativos concurrentes (p. ej., a base de hierbas o botánicos con fines anticancerígenos)
- Ninguna otra quimioterapia o inmunoterapia concurrente
- Sin radioterapia concurrente
- Sin factores estimulantes de colonias concurrentes (parte de la fase I del estudio)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Clofarabina oral + rituximab en LNH de células B en recaída
Fase I: Clofarabina oral x 14 días hasta 8 ciclos en el nivel de dosis asignado a continuación (1 ciclo equivale a 14 días con el medicamento, 14 días de descanso). Rituximab semanal durante 4 semanas que mensual hasta 8 ciclos el día 1 del ciclo 375 mg/m2 IV Nivel de dosis 1: 2 mg Nivel de dosis 2: 4 mg Nivel de dosis 3: 6 mg Fase II: Clofarabina oral x 14 días hasta 8 ciclos (Dosis determinada a partir de la fase I) Y Rituximab semanalmente durante 4 semanas que mensualmente hasta 8 ciclos el día 1 del ciclo 375 mg/m2 IV |
Se administrará semanalmente durante 4 semanas y luego mensualmente durante el estudio hasta por 8 ciclos y se administrará el día 1 de clofarabina.
Se establecerá una vía intravenosa (IV) periférica o central.
La tasa de dosis inicial en el momento de la primera infusión debe ser de 50 mg/h durante la primera hora.
Si no se observa toxicidad, la tasa de dosis puede aumentarse gradualmente (incrementos de 50 mg/h a intervalos de 30 minutos) hasta un máximo de 300 mg/h.
Si la primera dosis de rituximab es bien tolerada, la velocidad de flujo inicial para la administración de dosis posteriores será de 100 mg/h y luego se incrementará gradualmente (incrementos de 100 mg/h en intervalos de 30 minutos) sin exceder los 400 mg/h.
Dosificación de fase 1: Inicialmente, 3 pacientes se inscribirán en un nivel de dosis durante la parte de aumento de dosis.
Nivel 1: dosis fija de 2 mg por 14 días hasta por 8 ciclos.
Nivel 2: dosis fija de 4 mg por 14 días hasta por 8 ciclos.
Nivel 3: dosis fija de 6 mg por 14 días hasta por 8 ciclos.
Dosis de fase II: La dosis de fase II de clofarabina oral se determinará a partir de la fase 1.
Usaremos un ensayo de HPLC desarrollado por Yu et al31 para determinar el índice de metilación del ADN (DMI) en sangre periférica y médula ósea de pacientes que ingresan a este ensayo y después del tratamiento con clofarabina y rituxan.
El ARN total se procesará para la determinación de la expresión génica mediante microarrays.
escanearemos los portaobjetos de microarrays con un escáner Axon y cuantificaremos los datos utilizando el software GeneSight.
Se resta el fondo local y se eliminan los puntos de datos sin señal, fondo alto o asimetría puntual.
Ajustaremos genes con baja expresión y baja intensidad de señal a un valor bruto mínimo de 5: Esto evita distorsiones matemáticas injustificadas debido a la división por decimales.
Quince µg de ADN se sonicarán durante 60 segundos en hielo en fragmentos de 200 pb-1000 pb.
Luego, las muestras se desnaturalizan a 100 °C durante 5 minutos y se enfrían en hielo para evitar que se vuelvan a recocer.
A continuación, se añaden a las muestras sesenta unidades de nucleasa S1 (Invitrogen) y 112,5 µl de fosfodiesterasa I de veneno de serpiente (Sigma) en 12 µl de tampón de dilución S1 y se incuban a 370ºC durante 18 horas.
Las muestras se recalientan a 100 ºC durante 5 minutos, se enfrían de nuevo en hielo y se añaden otras sesenta unidades de nucleasa S1 y 112,5 µ de fosfodiesterasa I de veneno de serpiente y se incuban a 37 ºC durante otras 4 a 6 horas.
El pH de cada muestra se elevó a 8,5 con Tris 0,5 M, pH 10.
Se añaden dos unidades y media de fosfatasa alcalina (Sigma) y se incuban durante 2 horas más a 370C.
Se añaden cien µl de fosfato de potasio 0,05 M, pH 7, a las muestras finales antes de inyectar 50 µl del sobrenadante transparente en la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de fase inversa.
Se inyectan 50 µl del sobrenadante transparente en la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de fase inversa.
Otros nombres:
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
La dosis máxima tolerada (DMT) de clofarabina oral en pacientes adultos con linfoma no Hodgkin (LNH) CD20+ recidivante
Periodo de tiempo: 14 días para hasta 8 ciclos (1 ciclo equivale a 14 días con medicamento, 14 días sin medicamento) para un total de hasta 224 días
|
Inicialmente, 3 pacientes se inscribirán en un nivel de dosis durante la parte de escalada de dosis:
|
14 días para hasta 8 ciclos (1 ciclo equivale a 14 días con medicamento, 14 días sin medicamento) para un total de hasta 224 días
|
|
Estimar las tasas de respuesta objetiva de clofarabina oral en combinación con rituximab en LNH CD20+ recidivante
Periodo de tiempo: Clofarabina oral x 14 días por hasta 8 ciclos (1 ciclo equivale a 14 días con el medicamento, 14 días sin el medicamento) por un total de hasta 224 días Y Rituximab semanalmente por 4 semanas que mensualmente por hasta 8 ciclos el día 1 del ciclo
|
Clofarabina oral x 14 días por hasta 8 ciclos (1 ciclo equivale a 14 días con el medicamento, 14 días sin el medicamento) por un total de hasta 224 días Y Rituximab semanalmente por 4 semanas que mensualmente por hasta 8 ciclos el día 1 del ciclo
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
|---|---|
|
Determinar la supervivencia libre de progresión de un año usando la MTD de clofarabina con rituximab en LNH CD20+ recidivante
Periodo de tiempo: Un año después de que se hayan administrado los medicamentos del estudio. Duración del estudio hasta 1 año.
|
Un año después de que se hayan administrado los medicamentos del estudio. Duración del estudio hasta 1 año.
|
|
Determinar la seguridad y eficacia de clofarabina en combinación con rituximab
Periodo de tiempo: Duración del estudio, hasta 1 año.
|
Duración del estudio, hasta 1 año.
|
|
Si la clofarabina actúa como un inhibidor de la metilación del ADN similar a la cladribina mediante la realización de correlatos científicos
Periodo de tiempo: Duración del estudio, hasta 1 año.
|
Duración del estudio, hasta 1 año.
|
|
Si la respuesta a clofarabina sola o en combinación con rituximab se correlaciona con cambios en el índice de metilación del ADN sérico global
Periodo de tiempo: Duración del estudio, hasta 1 año.
|
Duración del estudio, hasta 1 año.
|
|
Identidad del gen activado por la terapia con clofarabina mediante el uso de tecnología de matriz de ADN y ARN genómico
Periodo de tiempo: Dos veces al mes en las visitas estándar de atención durante 3 meses después del último ciclo de quimioterapia.
|
Dos veces al mes en las visitas estándar de atención durante 3 meses después del último ciclo de quimioterapia.
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Craig Okada, MD, PhD, Oregon Health and Science University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
- linfoma folicular grado 3 recurrente
- Linfoma difuso de células grandes en adultos recidivante
- Linfoma inmunoblástico de células grandes en adultos recidivante
- Linfoma de Burkitt en adultos recidivante
- Linfoma difuso de células pequeñas hendidas en adultos recidivante
- Linfoma difuso de células mixtas en adultos recidivante
- linfoma folicular grado 1 recurrente
- linfoma folicular grado 2 recurrente
- linfoma de la zona marginal recurrente
- linfoma de linfocitos pequeños recurrente
- Linfoma extraganglionar de células B de la zona marginal de tejido linfoide asociado a mucosas
- linfoma de células B de la zona marginal ganglionar
- linfoma esplénico de la zona marginal
- linfoma linfoblástico adulto recurrente
- linfoma de células del manto recurrente
- Granulomatosis linfomatoide grado III del adulto recurrente
- linfoma no Hodgkin cutáneo de células B
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Linfoma
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antirreumáticos
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Clofarabina
- Rituximab
Otros números de identificación del estudio
- CDR0000597410
- P30CA069533 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- OHSU-HEM-07156-L
- IRB#4101
- GENZYME-OHSU-HEM-07156-L
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .