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Clofarabina e Rituximab nel trattamento di pazienti con linfoma non Hodgkin recidivato

15 novembre 2019 aggiornato da: OHSU Knight Cancer Institute

Studio di fase I/II sulla clofarabina orale + rituximab nel NHL a cellule B recidivato

RAZIONALE: I farmaci usati nella chemioterapia, come la clofarabina, agiscono in modi diversi per fermare la crescita delle cellule tumorali, uccidendo le cellule o impedendo loro di dividersi. Gli anticorpi monoclonali, come il rituximab, possono bloccare la crescita del cancro in diversi modi. Alcuni bloccano la capacità delle cellule tumorali di crescere e diffondersi. Altri trovano cellule tumorali e aiutano a ucciderle o trasportano loro sostanze che uccidono il cancro. Dare clofarabina insieme a rituximab può uccidere più cellule tumorali.

SCOPO: Questo studio di fase I/II sta studiando gli effetti collaterali e la migliore dose di clofarabina quando somministrata insieme a rituximab e per vedere come funzionano nel trattamento di pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivato.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

OBIETTIVI:

Primario

  • Per determinare la dose massima tollerata di clofarabina in pazienti adulti con linfoma non-Hodgkin (NHL) CD20 positivo a cellule B recidivato.
  • Per stimare i tassi di risposta obiettiva di clofarabina in combinazione con rituximab in questi pazienti.

Secondario

  • Per determinare la sopravvivenza libera da progressione a 1 anno di questo regime utilizzando la dose media tollerata in questi pazienti.
  • Per determinare la sicurezza e l'efficacia di questo regime in questi pazienti.
  • Determinare se la clofarabina agisce come un inibitore della metilazione del DNA simile alla cladribina eseguendo correlazioni scientifiche.
  • Per determinare se la risposta alla clofarabina da sola o in combinazione con rituximab è correlata ai cambiamenti nell'indice di metilazione del DNA sierico globale.
  • Identificare il gene attivato dalla terapia con clofarabina utilizzando la tecnologia del DNA genomico e dell'array di RNA.

SCHEMA: Questo è uno studio di fase I, dose-escalation di clofarabina seguito da uno studio di fase II.

I pazienti ricevono clofarabina per via orale una volta al giorno nei giorni 1-14 di tutti i cicli e rituximab IV nei giorni 1, 8, 15 e 22 del corso uno e poi il giorno 1 dei cicli 2-8. I corsi si ripetono ogni 4 settimane. Dopo 2 cicli di terapia, i pazienti idonei al trapianto di cellule staminali possono essere sottoposti a trapianto o continuare a ricevere i farmaci in studio fino alla progressione della malattia o a una tossicità inaccettabile per un massimo di 8 cicli di trattamento.

I pazienti vengono sottoposti periodicamente a prelievo di campioni di sangue per studi correlati. I campioni vengono analizzati per identificare le differenze globali di metilazione del DNA e correlare i cambiamenti nell'indice di metilazione (IM) con l'esito del paziente dopo il trattamento con clofarabina con o senza rituximab tramite cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC); per determinare le differenze nell'espressione genica mediante analisi di microarray ed espressione di micro-RNA (miRNA) mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa (PCR) in pazienti con indice di metilazione del DNA globale elevato rispetto a basso ed espressione di miRNA per linfociti B CD5+ ottenuti da tonsille pediatriche e da Linfociti B di 5 controlli sani; e per determinare l'espressione genica ei profili di miRNA nei pazienti prima e dopo il trattamento con clofarabina con o senza rituximab tramite array di DNA genomico.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti una volta all'anno per 2 anni.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

2

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Stati Uniti, 97239-3098
        • Knight Cancer Institute at Oregon Health and Science University

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 89 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

CARATTERISTICHE DELLA MALATTIA:

  • Linfoma a cellule B confermato istologicamente o citologicamente

    • Malattia recidivante
    • Malattia CD20-positiva
  • Deve aver subito un'aspirazione del midollo osseo e una biopsia (uni- o bilaterale) negli ultimi 42 giorni e TC del torace e TC dell'addome e del bacino negli ultimi 28 giorni

  • Malattia misurabile bidimensionalmente documentata negli ultimi 28 giorni

    • I pazienti con malattia non misurabile oltre alla malattia misurabile devono avere tutte le malattie non misurabili valutate entro 42 giorni prima della registrazione

CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE:

  • Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2
  • Conta leucocitaria ≥ 3.000/μL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL
  • Conta piastrinica ≥ 75.000/μL
  • Bilirubina totale ≤ 2 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • AST e ALT ≤ 2,5 volte ULN
  • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 volte ULN
  • Creatinina ≤ 2,0 mg/dL OPPURE clearance della creatinina ≥ 30 ml/min
  • Non incinta o allattamento
  • Test di gravidanza negativo
  • I pazienti fertili devono utilizzare una contraccezione efficace durante e per almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia in studio
  • Nessun complesso noto associato all'AIDS o all'HIV
  • Nessuna infezione attiva da epatite B
  • Nessun'altra grave malattia concomitante, anamnesi di grave disfunzione d'organo o malattia che coinvolge il cuore, i reni, il fegato o altri sistemi di organi che possa esporre il paziente a un rischio eccessivo di sottoporsi al trattamento
  • Nessuna infezione fungina, batterica, virale o di altro tipo sistemica incontrollata, definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento, nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti
  • Nessuna storia di intolleranza o reazioni allergiche alla clofarabina o al rituximab
  • Nessuna malattia concomitante significativa, malattia o disturbo psichiatrico che possa compromettere la sicurezza o la compliance del paziente, interferire con il consenso, la partecipazione allo studio, il follow-up o l'interpretazione dei risultati dello studio
  • Nessuna patologia gastrointestinale attiva concomitante che possa compromettere l'assorbimento della clofarabina orale

TERAPIA CONCORRENTE PRECEDENTE:

  • Recuperato da tutte le terapie precedenti
  • Nessun precedente intervento chirurgico gastrointestinale (GI) che possa compromettere l'assorbimento della clofarabina orale
  • Più di 2 settimane dalla precedente e nessuna terapia antitumorale concomitante, ad eccezione dell'idrossiurea
  • Più di 4 settimane dalla precedente radioimmunoterapia
  • Più di 1 mese da precedenti agenti investigativi
  • Nessuna terapia citotossica concomitante o terapia sperimentale
  • Nessun altro agente sperimentale o commerciale concomitante o terapie somministrate con l'intento di trattare la neoplasia del paziente
  • Nessun farmaco alternativo concomitante (ad esempio, a base di erbe o botanico per scopi antitumorali)
  • Nessun'altra chemioterapia o immunoterapia concomitante
  • Nessuna radioterapia concomitante
  • Nessun fattore concomitante stimolante le colonie (fase I parte dello studio)

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Clofarabina orale + Rituximab nel NHL recidivato a cellule B

Fase I: clofarabina orale x 14 giorni per un massimo di 8 cicli al livello di dose assegnato inferiore (1 ciclo equivale a 14 giorni con il farmaco, 14 giorni senza).

Rituximab settimanalmente per 4 settimane anziché mensilmente fino a 8 cicli il giorno 1 del ciclo 375 mg/m2 EV

Livello di dose 1: 2 mg Livello di dose 2: 4 mg Livello di dose 3: 6 mg

Fase II:

Clofarabina orale x 14 giorni per un massimo di 8 cicli (Dose determinata dalla fase I) E Rituximab settimanale per 4 settimane anziché mensile per un massimo di 8 cicli il giorno 1 del ciclo 375 mg/m2 EV
Genetico: reazione a catena della polimerasi
Biologico: rituximab
Somministrato settimanalmente volte 4 settimane e poi mensilmente durante lo studio per un massimo di 8 cicli e verrà somministrato il giorno 1 della clofarabina. Verrà stabilita una linea endovenosa periferica o centrale (IV). La dose iniziale al momento della prima infusione deve essere di 50/mg/ora per la prima ora. Se non si osserva alcuna tossicità, la dose può essere aumentata gradualmente (con incrementi di 50 mg/ora a intervalli di 30 minuti) fino a un massimo di 300 mg/ora. Se la prima dose di rituximab è ben tollerata, la velocità di flusso iniziale per la somministrazione delle dosi successive sarà di 100 mg/ora, quindi aumentata gradualmente (con incrementi di 100 mg/ora a intervalli di 30 minuti) fino a non superare i 400 mg/ora.
Droga: clofarabina
Dosaggio di fase 1: inizialmente, 3 pazienti verranno arruolati in un livello di dose durante la parte di incremento della dose. Livello 1: dose fissa da 2 mg per 14 giorni fino a 8 cicli. Livello 2: dose fissa da 4 mg per 14 giorni fino a 8 cicli. Livello 3: dose fissa da 6 mg per 14 giorni fino a 8 cicli. Dosaggio di fase II: la dose di fase II della clofarabina orale sarà determinata dalla fase 1.
Genetico: Analisi della metilazione del DNA
Useremo un test HPLC sviluppato da Yu et al31 per determinare l'indice di metilazione del DNA (DMI) nel sangue periferico e nel midollo osseo dei pazienti che entrano in questo studio e dopo il trattamento con clofarabina e rituxan
Genetico: analisi dell'espressione genica
L'RNA totale sarà processato per la determinazione dell'espressione genica mediante microarray
Genetico: analisi di microarray
scansioneremo i vetrini del microarray con uno scanner Axon e quantificheremo i dati utilizzando il software GeneSight. Lo sfondo locale viene sottratto e i punti dati senza segnale, sfondo alto o asimmetria spot vengono eliminati. Adatteremo i geni con bassa espressione e bassa intensità del segnale a un valore grezzo minimo di 5: questo evita distorsioni matematiche ingiustificate dovute alla divisione per decimali
Altro: cromatografia liquida ad alta prestazione
Quindici µg di DNA saranno sonicati per 60 secondi su ghiaccio in frammenti di 200 bp-1000 bp. I campioni vengono quindi denaturati a 1000°C per 5 minuti e raffreddati su ghiaccio per evitare la ricottura. Sessanta unità di nucleasi S1 (Invitrogen) e 112,5 mu di veleno di serpente fosfodiesterasi I (Sigma) in 12 µl di tampone di diluizione S1 vengono quindi aggiunte ai campioni e incubate a 370°C per 18 ore. I campioni vengono riscaldati a 1000°C per 5 minuti, raffreddati di nuovo su ghiaccio e vengono aggiunte altre sessanta unità di nucleasi S1 e 112,5 mu di fosfodiesterasi I di veleno di serpente e incubati a 370°C per altre 4-6 ore. Il pH di ciascun campione è stato portato a 8,5 con 0,5 M Tris, pH 10. Vengono aggiunte due unità e mezza di fosfatasi alcalina (Sigma) e incubate per altre 2 ore a 370°C. Cento µl di fosfato di potassio 0,05M, pH 7 vengono aggiunti ai campioni finali prima che 50 µl del surnatante limpido vengano iniettati nella cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC) in fase inversa.
Altro: analisi di laboratorio dei biomarcatori
50 µl del surnatante limpido vengono iniettati nella cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC) in fase inversa.
Altri nomi:
  • Cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC)

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
La dose massima tollerata (MTD) di clofarabina orale in pazienti adulti con linfoma non-Hodgkin CD20+ recidivato (NHL)
Lasso di tempo: 14 giorni per un massimo di 8 cicli (1 ciclo equivale a 14 giorni con farmaco, 14 giorni senza farmaco) per un totale fino a 224 giorni

Inizialmente, 3 pazienti verranno arruolati in un livello di dose durante la porzione di aumento della dose:

  • Se nessun paziente presenta tossicità dose-limitanti durante le prime 4 settimane, 3 pazienti verranno arruolati nel livello di dose successivo.
  • Se uno dei tre pazienti sviluppa tossicità dose-limitanti, verranno arruolati altri 3 pazienti in quella coorte. Se nessuno degli altri 3 pazienti presenta tossicità dose-limitanti, si verifica un ulteriore aumento della dose.
  • Se un altro paziente manifesta tossicità dose-limitanti, allora la dose massima tollerata viene superata.
14 giorni per un massimo di 8 cicli (1 ciclo equivale a 14 giorni con farmaco, 14 giorni senza farmaco) per un totale fino a 224 giorni
Stima dei tassi di risposta obiettiva della clofarabina orale in combinazione con rituximab nella recidiva CD20+NHL
Lasso di tempo: Clofarabina orale x 14 giorni per un massimo di 8 cicli (1 ciclo equivale a 14 giorni con farmaco, 14 giorni senza farmaco) per un totale fino a 224 giorni E Rituximab settimanalmente per 4 settimane anziché mensilmente per un massimo di 8 cicli il giorno 1 del ciclo
Clofarabina orale x 14 giorni per un massimo di 8 cicli (1 ciclo equivale a 14 giorni con farmaco, 14 giorni senza farmaco) per un totale fino a 224 giorni E Rituximab settimanalmente per 4 settimane anziché mensilmente per un massimo di 8 cicli il giorno 1 del ciclo

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Lasso di tempo
Determinare la sopravvivenza libera da progressione a un anno utilizzando l'MTD di clofarabina con rituximab in CD20+NHL recidivato
Lasso di tempo: Un anno dopo la somministrazione del/i farmaco/i oggetto dello studio. Durata dello studio fino a 1 anno.
Un anno dopo la somministrazione del/i farmaco/i oggetto dello studio. Durata dello studio fino a 1 anno.
Determinare la sicurezza e l'efficacia della clofarabina in combinazione con rituximab
Lasso di tempo: Durata dello studio, fino a 1 anno.
Durata dello studio, fino a 1 anno.
Se la clofarabina agisce come un inibitore della metilazione del DNA simile alla cladribina eseguendo correlazioni scientifiche
Lasso di tempo: Durata dello studio, fino a 1 anno.
Durata dello studio, fino a 1 anno.
Se la risposta alla clofarabina da sola o in combinazione con rituximab è correlata alle variazioni dell'indice globale di metilazione del DNA sierico
Lasso di tempo: Durata dello studio, fino a 1 anno.
Durata dello studio, fino a 1 anno.
Identità del gene attivato dalla terapia con clofarabina utilizzando la tecnologia del DNA genomico e dell'array di RNA
Lasso di tempo: Due volte al mese alle visite di cura standard per 3 mesi dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia.
Due volte al mese alle visite di cura standard per 3 mesi dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia.

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

OHSU Knight Cancer Institute

Collaboratori

National Cancer Institute (NCI)

Investigatori

  • Investigatore principale: Craig Okada, MD, PhD, Oregon Health and Science University

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 maggio 2008

Completamento primario (Effettivo)

1 gennaio 2009

Completamento dello studio (Effettivo)

1 aprile 2009

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

4 giugno 2008

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

4 giugno 2008

Primo Inserito (Stima)

5 giugno 2008

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

27 novembre 2019

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

15 novembre 2019

Ultimo verificato

1 novembre 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • CDR0000597410
  • P30CA069533 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
  • OHSU-HEM-07156-L
  • IRB#4101
  • GENZYME-OHSU-HEM-07156-L

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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