Clofarabin og Rituximab til behandling af patienter med recidiverende non-Hodgkin-lymfom
Fase I/II undersøgelse af oral Clofarabin + Rituximab i recidiverende B-celle NHL
RATIONALE: Lægemidler, der bruges i kemoterapi, såsom clofarabin, virker på forskellige måder for at stoppe væksten af kræftceller, enten ved at dræbe cellerne eller ved at stoppe dem i at dele sig. Monoklonale antistoffer, såsom rituximab, kan blokere kræftvækst på forskellige måder. Nogle blokerer kræftcellernes evne til at vokse og sprede sig. Andre finder kræftceller og hjælper med at dræbe dem eller bærer kræftdræbende stoffer til dem. At give clofarabin sammen med rituximab kan dræbe flere kræftceller.
FORMÅL: Dette fase I/II-forsøg undersøger bivirkningerne og den bedste dosis af clofarabin, når det gives sammen med rituximab, og for at se, hvor godt de virker ved behandling af patienter med recidiverende B-celle non-Hodgkin lymfom.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
MÅL:
Primær
- For at bestemme den maksimalt tolererede dosis af clofarabin hos voksne patienter med recidiverende CD20-positiv B-celle non-Hodgkin lymfom (NHL).
- At estimere objektive responsrater for clofarabin i kombination med rituximab hos disse patienter.
Sekundær
- For at bestemme den 1-års progressionsfrie overlevelse af dette regime ved hjælp af den gennemsnitlige tolererede dosis hos disse patienter.
- For at bestemme sikkerheden og effektiviteten af dette regime hos disse patienter.
- For at bestemme, om clofarabin virker som en hæmmer af DNA-methylering svarende til cladribin ved at udføre videnskabelige korrelater.
- For at bestemme, om respons på clofarabin alene eller i kombination med rituximab korrelerer med ændringer i det globale serum-DNA-methyleringsindeks.
- At identificere genet aktiveret af clofarabinterapi ved at bruge genomisk DNA og RNA array teknologi.
OVERSIGT: Dette er et fase I, dosis-eskaleringsstudie af clofarabin efterfulgt af et fase II studie.
Patienterne får oral clofarabin én gang dagligt på dag 1-14 i alle forløb og rituximab IV på dag 1, 8, 15 og 22 i forløb 1 og derefter på dag 1 i forløb 2-8. Kurserne gentages hver 4. uge. Efter 2 behandlingsforløb kan patienter, der er kvalificerede til stamcelletransplantation, enten gennemgå transplantation eller fortsætte med at modtage undersøgelsesmedicin indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet i op til i alt 8 behandlingsforløb.
Patienter gennemgår regelmæssigt blodprøvetagning til korrelative undersøgelser. Prøver analyseres for at identificere globale DNA-methyleringsforskelle og korrelere ændringer i methyleringsindeks (MI) med patientresultat efter behandling med clofarabin med eller uden rituximab via højtydende væskekromatografi (HPLC); at bestemme forskelle i genekspression via mikroarray-analyse og mikro-RNA (miRNA)-ekspression via kvantitativ polymerasekædereaktion (PCR) hos patienter med højt sammenlignet med lavt globalt DNA-methyleringsindeks og miRNA-ekspression for CD5+ B-lymfocytter opnået fra pædiatriske mandler og fra B-lymfocytter af 5 raske kontroller; og at bestemme genekspression og miRNA-profiler hos patienter før og efter behandling med clofarabin med eller uden rituximab via genomiske DNA-arrays.
Efter afsluttet undersøgelsesbehandling følges patienter en gang årligt i 2 år.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Forenede Stater, 97239-3098
- Knight Cancer Institute at Oregon Health and Science University
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
SYGDOMS KARAKTERISTIKA:
Histologisk eller cytologisk bekræftet B-celle lymfom
- Tilbagefaldende sygdom
- CD20-positiv sygdom
- Skal have haft knoglemarvsaspiration og biopsi (ensidig eller bilateral) inden for de seneste 42 dage og bryst-CT og CT af mave og bækken inden for de seneste 28 dage
Dokumenteret bidimensionelt målbar sygdom inden for de seneste 28 dage
- Patienter med ikke-målbar sygdom udover målbar sygdom skal have vurderet al ikke-målbar sygdom inden for 42 dage før registrering
PATIENT KARAKTERISTIKA:
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2
- Leukocyttal ≥ 3.000/μL
- Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/μL
- Blodpladeantal ≥ 75.000/μL
- Total bilirubin ≤ 2 gange øvre normalgrænse (ULN)
- AST og ALT ≤ 2,5 gange ULN
- Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 gange ULN
- Kreatinin ≤ 2,0 mg/dL ELLER kreatininclearance ≥ 30 mL/min.
- Ikke gravid eller ammende
- Negativ graviditetstest
- Fertile patienter skal anvende effektiv prævention under og i mindst 6 måneder efter afslutning af studiebehandlingen
- Intet kendt AIDS eller HIV-associeret kompleks
- Ingen aktiv hepatitis B-infektion
- Ingen anden alvorlig samtidig sygdom, historie med alvorlig organdysfunktion eller sygdom, der involverer hjerte, nyre, lever eller andet organsystem, der kan udsætte patienten for en unødig risiko for at gennemgå behandling
- Ingen ukontrolleret systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, defineret som vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen og uden bedring på trods af passende antibiotika eller anden behandling
- Ingen historie med intolerance eller allergiske reaktioner over for clofarabin eller rituximab
- Ingen signifikant samtidig sygdom, sygdom eller psykiatrisk lidelse, der ville kompromittere patientens sikkerhed eller compliance, forstyrre samtykke, undersøgelsesdeltagelse, opfølgning eller fortolkning af undersøgelsesresultater
- Ingen samtidig aktiv GI-sygdom, der kan forringe absorptionen af oral clofarabin
FORUDSÆTNING SAMTYDLIG TERAPI:
- Restitueret fra alle tidligere behandlinger
- Ingen tidligere gastrointestinal (GI) operation, der kan forringe absorptionen af oral clofarabin
- Mere end 2 uger siden tidligere og ingen samtidig anticancerbehandling, bortset fra hydroxyurinstof
- Mere end 4 uger siden tidligere radioimmunterapi
- Mere end 1 måned siden tidligere undersøgelsesagenter
- Ingen samtidig cytotoksisk behandling eller forsøgsbehandling
- Ingen andre samtidige undersøgelses- eller kommercielle midler eller terapier administreret med det formål at behandle patientens malignitet
- Ingen samtidig alternativ medicin (f.eks. urte eller botanisk til kræftformål)
- Ingen anden samtidig kemoterapi eller immunterapi
- Ingen samtidig strålebehandling
- Ingen samtidige kolonistimulerende faktorer (fase I del af undersøgelsen)
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Oral Clofarabin + Rituximab i recidiverende B-celle NHL
Fase I: Oral Clofarabin x 14 dage i op til 8 cyklusser ved tildelt dosisniveau under (1 cyklus svarer til 14 dage på lægemiddel, 14 dage fri). Rituximab ugentligt i 4 uger end månedligt i op til 8 cyklusser på dag 1 i cyklus 375 mg/m2 IV Dosisniveau 1: 2 mg Dosisniveau 2: 4 mg Dosisniveau 3: 6 mg Fase II: Oral Clofarabin x 14 dage i op til 8 cyklusser (Dosis bestemt fra fase I) OG Rituximab ugentligt i 4 uger end månedligt i op til 8 cyklusser på dag 1 af cyklus 375 mg/m2 IV |
Indgivet ugentligt gange 4 uger og derefter månedligt under undersøgelsen i op til 8 cyklusser og vil blive givet på dag 1 af clofarabin.
En perifer eller central intravenøs (IV) linje etableres.
Startdosishastigheden på tidspunktet for den første infusion skal være 50/mg/time i den første time.
Hvis der ikke ses nogen toksicitet, kan dosishastigheden gradvist eskaleres (50 mg/time trin med 30 minutters intervaller) til maksimalt 300 mg/time.
Hvis den første dosis af rituximab tolereres godt, vil startflowhastigheden for administration af efterfølgende doser være 100 mg/time og derefter gradvist øges (100 mg/time intervaller med 30 minutters intervaller) for ikke at overstige 400 mg/time.
Fase 1-dosering: Indledningsvis vil 3 patienter blive indskrevet i et dosisniveau under dosiseskaleringsdelen.
Niveau 1: 2 mg fast dosis gange 14 dage i op til 8 cyklusser.
Niveau 2: 4 mg fast dosis gange 14 dage i op til 8 cyklusser.
Niveau 3: 6 mg fast dosis gange 14 dage i op til 8 cyklusser.
Fase II dosering: Fase II dosis af oral clofarabin vil blive bestemt fra fase 1.
Vi vil bruge et HPLC-assay udviklet af Yu et al31 til at bestemme DNA-methyleringsindekset (DMI) i perifert blod og knoglemarv hos patienter, der deltager i dette forsøg og efter behandling med clofarabin og rituxan
Total RNA vil blive behandlet til bestemmelse af genekspression ved hjælp af mikroarray
vi scanner mikroarray-diasene med en Axon-scanner og kvantificerer data ved hjælp af GeneSight-softwaren.
Lokal baggrund trækkes fra, og datapunkter uden signal, høj baggrund eller plet-asymmetri elimineres.
Vi vil justere gener med lav ekspression og lav signalintensitet til en minimal råværdi på 5: Dette undgår uberettigede matematiske forvrængninger på grund af division med decimaler
Femten µg DNA vil blive sonikeret i 60 sekunder på is til 200 bp-1000 bp fragmenter.
Prøver denatureres derefter ved 100°C i 5 minutter og afkøles på is for at forhindre genglødning.
Tres enheder nuklease S1 (Invitrogen) og 112,5 mu slangegift-phosphodiesterase I (Sigma) i 12 µl S1-fortyndingsbuffer tilsættes derefter til prøverne og inkuberes ved 370°C i 18 timer.
Prøver genopvarmes til 100°C i 5 minutter, snapafkøles igen på is, og yderligere tres enheder nuklease S1 og 112,5 mu slangegift-phosphodiesterase I tilsættes og inkuberes ved 370°C i yderligere 4 til 6 timer.
Hver prøves pH blev hævet til 8,5 med 0,5 M Tris, pH 10.
To en halv enhed alkalisk phosphatase (Sigma) tilsættes og inkuberes i yderligere 2 timer ved 37°C.
Et hundrede µl 0,05 M kaliumphosphat, pH 7, tilsættes til de endelige prøver, før 50 µl af den klare supernatant injiceres i omvendt fase højtydende væskekromatografi (HPLC).
50 µl af den klare supernatant injiceres i omvendt fase højtydende væskekromatografi (HPLC).
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Den maksimale tolererede dosis (MTD) af oral clofarabin hos voksne patienter med recidiverende CD20+ non-Hodgkin-lymfom (NHL)
Tidsramme: 14 dage i op til 8 cyklusser (1 cyklus svarer til 14 dage på medicin, 14 dage fri medicin) i i alt op til 224 dage
|
I første omgang vil 3 patienter blive indskrevet i et dosisniveau under dosis-eskaleringsdelen:
|
14 dage i op til 8 cyklusser (1 cyklus svarer til 14 dage på medicin, 14 dage fri medicin) i i alt op til 224 dage
|
|
Estimer objektive responsrater for oral clofarabin i kombination med rituximab ved recidiverende CD20+NHL
Tidsramme: Oral Clofarabin x 14 dage i op til 8 cyklusser (1 cyklus svarer til 14 dage på lægemidlet, 14 dages fri lægemiddel) i i alt op til 224 dage OG Rituximab ugentligt i 4 uger end månedligt i op til 8 cyklusser på dag 1 i cyklussen
|
Oral Clofarabin x 14 dage i op til 8 cyklusser (1 cyklus svarer til 14 dage på lægemidlet, 14 dages fri lægemiddel) i i alt op til 224 dage OG Rituximab ugentligt i 4 uger end månedligt i op til 8 cyklusser på dag 1 i cyklussen
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Bestem et-års progressionsfri overlevelse ved hjælp af MTD af Clofarabin med Rituximab i recidiverende CD20+NHL
Tidsramme: Et år efter, at undersøgelseslægemidler er blevet givet. Studievarighed op til 1 år.
|
Et år efter, at undersøgelseslægemidler er blevet givet. Studievarighed op til 1 år.
|
|
Bestem sikkerheden og effektiviteten af Clofarabin i kombination med rituximab
Tidsramme: Studiets varighed, op til 1 år.
|
Studiets varighed, op til 1 år.
|
|
Hvorvidt Clofarabin virker som en hæmmer af DNA-methylering svarende til cladribin ved at udføre videnskabelige korrelater
Tidsramme: Studiets varighed, op til 1 år.
|
Studiets varighed, op til 1 år.
|
|
Hvorvidt respons på clofarabin alene eller i kombination med rituximab korrelerer med ændringer i det globale serum-DNA-methyleringsindeks
Tidsramme: Studiets varighed, op til 1 år.
|
Studiets varighed, op til 1 år.
|
|
Identiteten af genet aktiveret af clofarabinterapi ved brug af genomisk DNA og RNA-array-teknologi
Tidsramme: To gange om måneden ved standardplejebesøg i 3 måneder efter sidste kemoterapicyklus.
|
To gange om måneden ved standardplejebesøg i 3 måneder efter sidste kemoterapicyklus.
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Craig Okada, MD, PhD, Oregon Health and Science University
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
- tilbagevendende grad 3 follikulært lymfom
- tilbagevendende voksent diffust storcellet lymfom
- tilbagevendende voksen immunoblastisk storcellet lymfom
- recidiverende voksen Burkitt lymfom
- recidiverende voksent diffust små spaltet celle lymfom
- recidiverende voksent diffust blandet celle lymfom
- tilbagevendende grad 1 follikulært lymfom
- tilbagevendende grad 2 follikulært lymfom
- tilbagevendende marginal zone lymfom
- tilbagevendende lille lymfocytisk lymfom
- ekstranodal marginal zone B-celle lymfom af slimhinde-associeret lymfoid væv
- nodal marginal zone B-celle lymfom
- milt marginal zone lymfom
- tilbagevendende lymfoblastisk lymfom hos voksne
- tilbagevendende kappecellelymfom
- tilbagevendende voksen grad III lymfomatoid granulomatose
- kutant B-celle non-Hodgkin lymfom
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Sygdomme i immunsystemet
- Neoplasmer efter histologisk type
- Neoplasmer
- Lymfoproliferative lidelser
- Lymfesygdomme
- Immunproliferative lidelser
- Lymfom
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Antirheumatiske midler
- Antimetabolitter, Antineoplastisk
- Antimetabolitter
- Antineoplastiske midler
- Immunologiske faktorer
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Clofarabin
- Rituximab
Andre undersøgelses-id-numre
- CDR0000597410
- P30CA069533 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
- OHSU-HEM-07156-L
- IRB#4101
- GENZYME-OHSU-HEM-07156-L
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .