Vorinostat a pegylovaný liposomální doxorubicin u recidivujících nebo refrakterních lymfomů

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený lymfom v relapsu nebo refrakterní na alespoň jednu předchozí systémovou léčbu. Pacienti by však měli být v relapsu nebo by měli být refrakterní na vhodnou standardní záchrannou terapii, nebo by odmítli léčbu takovou záchrannou terapií, včetně transplantace kmenových buněk, nebo nejsou považováni za způsobilé pro léčbu. Onemocnění, jako jsou T-buněčné lymfomy, pro které neexistuje standardní záchranná terapie, se mohou zapsat po selhání pouze jedné předchozí systémové terapie.
• Pacient musí mít měřitelné onemocnění lymfatických uzlin, kůže nebo leukemické postižení lymfomu
• Pacient musí mít výkonnostní stav ≤2 na stupnici výkonnosti ECOG. (Viz část 6.1)
• Předchozí léčba antracykliny je povolena, pokud celková dávka doxorubicinu (nebo ekvivalent) nepřesáhne 450 mg/m2.
• Pacienti musí mít normální srdeční funkci, o čemž svědčí ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 %. Sken MUGA (je možné použít echokardiogram, pokud není k dispozici sken MUGA, ale stejný test musí být použit po celou dobu studie) k vyhodnocení LVEF musí být proveden do 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Pacienti s minimálně 3 týdny od poslední systémové léčby. Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu inhibitorem HDAC, se mohou zapsat po 30denním vymývacím období.
• Pacienti ve věku ≥ 18 let bez ohledu na rasu, pohlaví a etnický původ
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů.
• Pacientka ve fertilním věku má negativní sérový těhotenský test β-hCG během 96 hodin před podáním první dávky vorinostatu.
• Pacientky s reprodukčním potenciálem musí během léčby a tři měsíce po jejím ukončení používat vhodnou metodu antikoncepce (např. abstinenci, nitroděložní tělísko, perorální antikoncepci, bariérové ​​tělísko se spermicidem nebo chirurgickou sterilizaci).
• Mužský pacient souhlasí s používáním adekvátní metody antikoncepce po dobu trvání studie.
• Pacient musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

Laboratorní hodnota systému Hematologické Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1000 /mcL Destičky ≥75 000 /mcL Hemoglobin ≥ 9 g/dl Koagulace Protrombinový čas nebo INR ≤1,5x horní hranice normálu (ULN), pokud nedostáváte terapeutickou antikoagulační dobu tromboplastinuT (částečná tromboplastinace ≤ 1,5x ULN, pokud pacient nedostává terapeutickou antikoagulaci.

Chemie Hladiny K Normální limity Hladiny Mg Normální limity Renální sérový kreatinin nebo vypočtená clearance kreatininu ≤ 2,0 mg/dl NEBO ≥ 40 ml/min pro pacienty s hladinami kreatininu > 2,0 mg/dl Celkový bilirubin v játrech v séru Normální limity AST (SGOT) a ALT ( SGPT) ≤ 3 X ULN alkalická fosfatáza (jaterní frakce) ≤ 3 X ULN a Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu.

• Pacient, nebo jeho zákonný zástupce, dobrovolně souhlasil s účastí formou písemného informovaného souhlasu.
• V den podpisu informovaného souhlasu je pacientovi ≥18 let.
• Pacient je k dispozici pro pravidelné odběry krve, hodnocení související se studií a řízení v ošetřující instituci po dobu trvání studie.
• Vhodnost pacientů, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, o nichž je známo, že ovlivňují nebo mají potenciál ovlivnit aktivitu nebo farmakokinetiku vorinostatu, bude stanovena po posouzení jejich případu hlavním zkoušejícím.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s dříve neléčeným lymfomem
• Pacient, který podstoupil chemoterapii, radioterapii nebo biologickou terapii během 3 týdnů před počáteční dávkou studovaných léků nebo který se nezotavil z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 3 týdny.
• Pacient se v současné době účastní nebo se účastnil studie s hodnocenou sloučeninou nebo zařízením do 30 dnů od počáteční dávky studovaných léků.
• Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie, srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované komorové arytmie, klinicky významné perikardiální onemocnění nebo elektrokardiografický důkaz akutních ischemických abnormalit nebo abnormalit aktivního převodního systému
• Prodloužení QTc větší než 500 ms
• Pacientka s „aktuálně aktivní“ druhou malignitou, jinou než nemelanomový karcinom kůže a karcinom in situ děložního čípku, by neměla být zařazena. Pacienti se nepovažují za pacienty s „aktuálně aktivním“ zhoubným nádorem, pokud dokončili léčbu předchozího zhoubného nádoru, jsou bez předchozích zhoubných nádorů déle než 5 let nebo je jejich lékař považuje za méně než 30% riziko recidivy.
• Pacient užívá jakékoli systémové steroidy, které nebyly stabilizovány během 3 týdnů před zahájením podávání studovaných léků.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako vorinostat nebo doxorubicin.
• Anamnéza reakcí přecitlivělosti připisovaných konvenční formulaci doxorubicinu HCL nebo složkám PLD.
• Pacienti s aktivními metastázami do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidou jsou vyloučeni. Pacienti s metastázami do CNS, kteří dokončili léčebný cyklus, by však byli způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou klinicky stabilní po dobu 1 měsíce před vstupem, jak je definováno jako: (1) žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz do CNS (2) po podávání steroidů nebo na stabilní dávce steroidů.
• Pacient má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Pacient je v době podpisu informovaného souhlasu pravidelným uživatelem (včetně „rekreačního užívání“) jakýchkoli nelegálních drog, zneužívání návykových látek nebo měl v nedávné minulosti (během posledního roku) zneužívání drog nebo alkoholu.
• Pacientka je těhotná nebo kojí nebo očekává, že během plánované doby trvání studie otěhotní nebo zplodí děti. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože vorinostat a doxorubicin mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky vorinostatem nebo PLD, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena vorinostatem a PLD.
• Pacient má nekontrolované interkurentní onemocnění nebo okolnosti, které by mohly omezit dodržování studie, včetně, ale bez omezení na následující: aktivní infekce, akutní nebo chronická reakce štěpu proti hostiteli, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické stavy .
• Pacient má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit.
• Pacient má v anamnéze gastrointestinální chirurgický zákrok nebo jiné postupy, které by podle názoru zkoušejícího mohly interferovat s vstřebáváním nebo polykáním studovaných léků.
• HIV pozitivní pacienti, kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou terapií, nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s vorinostatem.
• Pacienti se známou anamnézou hepatitidy B nebo C jsou vyloučeni.