Vorinostat und pegyliertes liposomales Doxorubicin bei rezidivierten oder refraktären Lymphomen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Lymphom im Rückfall haben oder auf mindestens eine vorherige systemische Therapie refraktär sein. Allerdings sollten sich die Patienten in einem Rückfall befinden oder auf eine geeignete Standard-Salvage-Therapie refraktär sein oder eine Behandlung mit einer solchen Salvage-Therapie, einschließlich Stammzelltransplantation, abgelehnt haben oder als nicht geeignet erachtet werden. Krankheiten wie T-Zell-Lymphome, für die es keine Standard-Salvage-Therapie gibt, können in die Studie aufgenommen werden, nachdem nur eine vorherige systemische Therapie versagt hat.
• Der Patient muss eine messbare Erkrankung der Lymphknoten, der Haut oder eine leukämische Beteiligung eines Lymphoms haben
• Der Patient muss einen Leistungsstatus von ≤2 auf der ECOG-Leistungsskala haben. (Siehe Abschnitt 6.1)
• Eine vorherige Behandlung mit einem Anthrazyklin ist zulässig, solange die Gesamtdosis von Doxorubicin (oder Äquivalent) 450 mg/m2 nicht überschreitet.
• Die Patienten müssen über eine normale Herzfunktion verfügen, was durch eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von > 50 % nachgewiesen wird. Ein MUGA-Scan (Echokardiogramm kann verwendet werden, wenn kein MUGA-Scan verfügbar ist, aber derselbe Test muss während der gesamten Studie verwendet werden) zur Bewertung der LVEF muss innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt werden.
• Patienten, bei denen seit ihrer letzten systemischen Behandlung mindestens 3 Wochen vergangen sind. Patienten, die zuvor mit einem HDAC-Inhibitor behandelt wurden, können nach einer 30-tägigen Auswaschphase aufgenommen werden.
• Patienten ≥ 18 Jahre, unabhängig von Rasse, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.
• Eine Patientin im gebärfähigen Alter weist innerhalb von 96 Stunden vor Erhalt der ersten Vorinostat-Dosis einen negativen Serumschwangerschaftstest auf β-hCG auf.
• Weibliche Patienten mit reproduktivem Potenzial müssen während der Behandlung und drei Monate nach Abschluss der Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anwenden (z. B. Abstinenz, Intrauterinpessar, orale Kontrazeptiva, Barrierevorrichtung mit Spermizid oder chirurgische Sterilisation).
• Der männliche Patient erklärt sich damit einverstanden, für die Dauer der Studie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Der Patient muss über eine ausreichende Organfunktion verfügen, die durch die folgenden Laborwerte angezeigt wird:

Systemlaborwert Hämatologische Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mcL Blutplättchen ≥ 75.000/mcL Hämoglobin ≥ 9 g/dL Gerinnung Prothrombinzeit oder INR ≤ 1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, Sie erhalten eine therapeutische Antikoagulation Partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤1,5x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine therapeutische Antikoagulation.

Chemie K-Werte Normale Grenzwerte Mg-Werte Normale Grenzwerte Renales Serumkreatinin oder berechnete Kreatinin-Clearance ≤2,0 mg/dl ODER ≥40 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 2,0 mg/dl Hepatisches Serum-Gesamtbilirubin Normale Grenzwerte AST (SGOT) und ALT ( SGPT) ≤ 3 X ULN Alkalische Phosphatase (Leberfraktion) ≤ 3 X ULN a Die Kreatinin-Clearance sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden.

• Der Patient oder sein gesetzlicher Vertreter hat der Teilnahme durch schriftliche Einverständniserklärung freiwillig zugestimmt.
• Der Patient ist am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt.
• Der Patient steht während der Dauer der Studie für regelmäßige Blutentnahmen, studienbezogene Untersuchungen und die Betreuung in der behandelnden Einrichtung zur Verfügung.
• Die Eignung von Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität oder Pharmakokinetik von Vorinostat beeinflussen oder beeinflussen können, wird nach Prüfung ihres Falles durch den Hauptprüfer entschieden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit zuvor unbehandeltem Lymphom
• Patient, der innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosierung der Studienmedikamente eine Chemotherapie, Strahlentherapie oder biologische Therapie erhalten hat oder der sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von mehr als 3 Wochen zuvor verabreichten Wirkstoffen erholt hat.
• Der Patient nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder -gerät teil oder hat innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosierung der Studienmedikamente daran teilgenommen.
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, Herzinsuffizienz der Klasse II oder höher der New York Heart Association (NYHA), unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, klinisch signifikante Perikarderkrankung oder elektrokardiographische Hinweise auf akute ischämische oder aktive Anomalien des Reizleitungssystems
• QTc-Verlängerung größer als 500 ms
• Patienten mit einem „derzeit aktiven“ zweiten Malignom, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, sollten nicht aufgenommen werden. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „aktuell aktiven“ bösartigen Erkrankung, wenn sie die Therapie einer früheren bösartigen Erkrankung abgeschlossen haben, seit > 5 Jahren krankheitsfrei von früheren bösartigen Erkrankungen sind oder nach Einschätzung ihres Arztes ein Rückfallrisiko von weniger als 30 % besteht.
• Der Patient nimmt systemische Steroide ein, die in den 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikamente nicht stabilisiert wurden.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Vorinostat oder Doxorubicin zurückzuführen sind.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen, die auf eine herkömmliche Formulierung von Doxorubicin HCL oder die Bestandteile von PLD zurückzuführen sind.
• Patienten mit aktiven ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöser Meningitis sind ausgeschlossen. Patienten mit ZNS-Metastasen, die eine Therapie abgeschlossen haben, wären jedoch für die Studie geeignet, sofern sie vor der Aufnahme einen Monat lang klinisch stabil waren, wie folgt definiert: (1) keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde ZNS-Metastasen (2) ohne Steroide oder auf einer stabilen Dosis Steroide.
• Dem Patienten sind psychiatrische Störungen oder Drogenmissbrauch bekannt, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Der Patient ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ein regelmäßiger Konsument (einschließlich „Freizeitkonsum“) illegaler Drogen oder Substanzmissbrauch oder hatte in der jüngeren Vergangenheit (innerhalb des letzten Jahres) Drogen- oder Alkoholmissbrauch.
• Die Patientin ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Studiendauer schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Vorinostat und Doxorubicin möglicherweise teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit Vorinostat oder PLD ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Vorinostat und PLD behandelt wird.
• Der Patient leidet an unkontrollierten interkurrenten Krankheiten oder Umständen, die die Einhaltung der Studie einschränken könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden: aktive Infektion, akute oder chronische Graft-versus-Host-Krankheit, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen .
• Der Patient hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnte.
• Der Patient hat in der Vergangenheit eine Magen-Darm-Operation oder andere Eingriffe hinter sich, die nach Ansicht des Prüfarztes die Aufnahme oder das Schlucken der Studienmedikamente beeinträchtigen könnten.
• HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Vorinostat nicht zugelassen.
• Patienten mit bekannter Hepatitis B oder C in der Vorgeschichte sind ausgeschlossen.