Vorinostat e doxorubicina liposomiale pegilata nei linfomi recidivanti o refrattari

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un linfoma confermato istologicamente in recidiva o refrattario ad almeno una precedente terapia sistemica. Tuttavia, i pazienti devono essere in recidiva o refrattari a un'appropriata terapia di salvataggio standard, o hanno rifiutato o non sono ritenuti idonei per il trattamento con tale terapia di salvataggio, incluso il trapianto di cellule staminali. Malattie come i linfomi a cellule T, per le quali non esiste una terapia di salvataggio standard, possono iscriversi dopo aver fallito solo una precedente terapia sistemica.
• Il paziente deve avere una malattia misurabile all'interno dei linfonodi, della pelle o coinvolgimento leucemico del linfoma
• Il paziente deve avere un performance status di ≤2 sulla scala delle prestazioni ECOG. (Vedi Sezione 6.1)
• Il precedente trattamento con un'antraciclina è consentito purché la dose totale di doxorubicina (o equivalente) non superi i 450 mg/m2.
• I pazienti devono avere una funzione cardiaca normale, come evidenziato da una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50%. Una scansione MUGA (l'ecocardiogramma può essere utilizzato se la scansione MUGA non è disponibile, ma lo stesso test deve essere utilizzato durante lo studio) per valutare la LVEF deve essere eseguita entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Pazienti con un minimo di 3 settimane dal loro ultimo trattamento sistemico. I pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con un inibitore dell'HDAC possono iscriversi dopo un periodo di sospensione di 30 giorni.
• Pazienti di età ≥ 18 anni di qualsiasi razza, sesso ed etnia
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.
• La paziente di sesso femminile in età fertile ha un test di gravidanza sierico negativo β-hCG entro 96 ore prima di ricevere la prima dose di vorinostat.
• Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (ad es. astinenza, dispositivo intrauterino, contraccettivi orali, dispositivo di barriera con spermicida o sterilizzazione chirurgica) durante il trattamento e per tre mesi dopo il completamento del trattamento.
• Il paziente di sesso maschile accetta di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata dello studio.
• Il paziente deve avere una funzione organica adeguata come indicato dai seguenti valori di laboratorio:

Sistema Valore di laboratorio Ematologico Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1000 /mcL Piastrine ≥75.000 /mcL Emoglobina ≥ 9 g/dL Coagulazione Tempo di protrombina o INR ≤1,5x limite superiore della norma (ULN) a meno che non si riceva anticoagulazione terapeutica Tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤1,5 volte l'ULN a meno che il paziente non stia ricevendo anticoagulanti terapeutici.

Chimica Livelli K Limiti normali Livelli Mg Limiti normali Renali Creatinina sierica o clearance della creatinina calcolata ≤2,0 mg/dL O ≥40 mL/min per i pazienti con livelli di creatinina > 2,0 mg/dL Epatici Bilirubina totale sierica Limiti normali AST (SGOT) e ALT ( SGPT) ≤ 3 X ULN Fosfatasi alcalina (frazione epatica) ≤ 3 X ULN a La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

• Il paziente, o il rappresentante legale del paziente, ha volontariamente accettato di partecipare fornendo un consenso informato scritto.
• Il paziente ha ≥18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• Il paziente è disponibile per prelievi di sangue periodici, valutazioni relative allo studio e gestione presso l'istituto curante per la durata dello studio.
• L'idoneità dei pazienti che ricevono qualsiasi farmaco o sostanza nota per influenzare o con il potenziale per influenzare l'attività o la farmacocinetica di vorinostat sarà determinata in seguito alla revisione del loro caso da parte del ricercatore principale.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con linfoma precedentemente non trattato
• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, radioterapia o terapia biologica nelle 3 settimane precedenti la somministrazione iniziale dei farmaci in studio o che non si sono ripresi dagli eventi avversi dovuti agli agenti somministrati più di 3 settimane prima.
• Il paziente sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio con un composto o dispositivo sperimentale entro 30 giorni dalla somministrazione iniziale dei farmaci oggetto dello studio.
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento, insufficienza cardiaca di classe II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate, malattia pericardica clinicamente significativa o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva
• Prolungamento dell'intervallo QTc superiore a 500 ms
• Pazienti con un secondo tumore maligno "attualmente attivo", diverso dal cancro della pelle non melanoma e dal carcinoma in situ della cervice, non devono essere arruolati. I pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia per un precedente tumore maligno, sono liberi da malattia da tumori maligni precedenti da > 5 anni o sono considerati dal proprio medico con un rischio di recidiva inferiore al 30%.
• - Il paziente assume steroidi sistemici che non sono stati stabilizzati durante le 3 settimane precedenti l'inizio dei farmaci in studio.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a vorinostat o doxorubicina.
• Storia di reazioni di ipersensibilità attribuite a una formulazione convenzionale di doxorubicina HCL o ai componenti di PLD.
• Sono esclusi i pazienti con metastasi attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. Tuttavia, i pazienti con metastasi del SNC che hanno completato un ciclo di terapia sarebbero eleggibili per lo studio a condizione che siano clinicamente stabili per 1 mese prima dell'ingresso come definito come: (1) nessuna evidenza di metastasi del SNC nuove o in espansione (2) senza steroidi o su una dose stabile di steroidi.
• - Il paziente ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione.
• Il paziente è, al momento della firma del consenso informato, un utente regolare (incluso "uso ricreativo") di droghe illecite, abuso di sostanze o ha avuto una storia recente (nell'ultimo anno) di abuso di droghe o alcol.
• - Paziente incinta o in allattamento o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché vorinostat e doxorubicina hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con vorinostat o PLD, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con vorinostat e PLD.
• Il paziente presenta una malattia intercorrente incontrollata o circostanze che potrebbero limitare la compliance allo studio, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, quanto segue: infezione attiva, malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o condizioni psichiatriche .
• Il paziente ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nell'interesse del paziente a partecipare.
• - Il paziente ha una storia di intervento chirurgico gastrointestinale o altre procedure che potrebbero, a parere dello sperimentatore, interferire con l'assorbimento o la deglutizione dei farmaci in studio.
• I pazienti HIV positivi che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con vorinostat.
• Sono esclusi i pazienti con anamnesi nota di epatite B o C.