Worinostat i pegylowana liposomalna doksorubicyna w nawracających lub opornych na leczenie chłoniakach

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego chłoniaka w fazie nawrotu lub oporności na co najmniej jedną wcześniejszą terapię ogólnoustrojową. Jednak pacjenci powinni mieć nawrót choroby lub być oporni na odpowiednią standardową terapię ratunkową lub odmówić lub nie kwalifikować się do leczenia taką terapią ratunkową, w tym przeszczepem komórek macierzystych. Choroby, takie jak chłoniaki z komórek T, dla których nie ma standardowej terapii ratunkowej, mogą się włączyć po niepowodzeniu tylko jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej.
• U pacjenta musi występować mierzalna choroba w obrębie węzłów chłonnych, skóry lub białaczkowe zajęcie chłoniaka
• Stan sprawności pacjenta musi wynosić ≤2 w skali sprawności ECOG. (Patrz Sekcja 6.1)
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie antracyklinami, o ile całkowita dawka doksorubicyny (lub równoważna) nie przekracza 450 mg/m2.
• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność serca, o czym świadczy frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 50%. Badanie MUGA (echokardiogram można wykonać, jeśli badanie MUGA nie jest dostępne, ale ten sam test musi być stosowany przez cały czas badania) w celu oceny LVEF należy wykonać w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjenci, u których od ostatniego leczenia ogólnoustrojowego upłynęły co najmniej 3 tygodnie. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem HDAC, mogą zostać włączeni do badania po 30-dniowym okresie wymywania.
• Pacjenci w wieku ≥ 18 lat, dowolnej rasy, płci i pochodzenia etnicznego
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni.
• Pacjentka w wieku rozrodczym ma ujemny wynik testu ciążowego β-hCG z surowicy w ciągu 96 godzin przed podaniem pierwszej dawki worinostatu.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji (np. abstynencję, wkładkę wewnątrzmaciczną, doustne środki antykoncepcyjne, wkładkę barierową ze środkiem plemnikobójczym lub sterylizację chirurgiczną) podczas leczenia i przez trzy miesiące po zakończeniu leczenia.
• Pacjent wyraża zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji w czasie trwania badania.
• Pacjent musi mieć odpowiednią czynność narządów, na co wskazują następujące wartości laboratoryjne:

System Wartość laboratoryjna Hematologiczna Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1000 /ml Płytki krwi ≥75 000 /ml Hemoglobina ≥ 9 g/dL Krzepnięcie Czas protrombinowy lub INR ≤1,5x górna granica normy (GGN), jeśli nie stosuje się terapeutycznych leków przeciwkrzepliwych Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤1,5x GGN, chyba że pacjent otrzymuje terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe.

Badania biochemiczne Poziomy K Normalne wartości Poziomy Mg Normalne wartości graniczne Nerki Kreatynina w surowicy lub obliczony klirens kreatyniny ≤2,0 mg/dL LUB ≥40 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 2,0 mg/dL Wątroba Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy Normalne wartości AspAT (SGOT) i ALT ( SGPT) ≤ 3 X GGN Fosfataza zasadowa (frakcja wątrobowa) ≤ 3 X GGN a Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie z normą obowiązującą w placówce.

• Pacjent lub jego przedstawiciel prawny dobrowolnie zgodził się na udział, udzielając pisemnej świadomej zgody.
• Pacjent w dniu podpisania świadomej zgody ma ukończone 18 lat.
• Pacjent jest dostępny do okresowego pobierania krwi, ocen związanych z badaniem i zarządzania w instytucji leczącej przez cały czas trwania badania.
• Kwalifikacja pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki lub substancje, o których wiadomo, że wpływają lub mogą wpływać na aktywność lub farmakokinetykę worinostatu, zostanie określona po rozpatrzeniu ich przypadku przez głównego badacza.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z wcześniej nieleczonym chłoniakiem
• Pacjent, który przeszedł chemioterapię, radioterapię lub terapię biologiczną w ciągu 3 tygodni przed podaniem początkowej dawki badanego leku lub który nie wyzdrowiał po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 3 tygodnie wcześniej.
• Pacjent obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu z badanym związkiem lub urządzeniem w ciągu 30 dni od początkowego podania badanego leku.
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowana dławica piersiowa, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, klinicznie istotna choroba osierdzia lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia
• Wydłużenie odstępu QTc powyżej 500 ms
• Pacjentki z „obecnie aktywnym” drugim nowotworem złośliwym, innym niż nieczerniakowy rak skóry i rak in situ szyjki macicy, nie powinny być włączane do badania. Pacjentów nie uważa się za pacjentów z „aktualnie aktywnym” nowotworem złośliwym, jeśli ukończyli leczenie wcześniejszego nowotworu złośliwego, są wolni od wcześniejszych nowotworów złośliwych przez ponad 5 lat lub jeśli ich lekarz uzna, że ​​ryzyko nawrotu choroby jest mniejsze niż 30%.
• Pacjent przyjmuje jakiekolwiek ogólnoustrojowe sterydy, które nie zostały ustabilizowane w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanych leków.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do worinostatu lub doksorubicyny.
• Historia reakcji nadwrażliwości przypisywana konwencjonalnej postaci chlorowodorku doksorubicyny lub składników PLD.
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do OUN i/lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni. Jednak pacjenci z przerzutami do OUN, którzy ukończyli cykl leczenia, kwalifikują się do badania, pod warunkiem że ich stan kliniczny jest stabilny przez 1 miesiąc przed włączeniem, zgodnie z definicją: (1) brak dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do OUN (2) odstawienie steroidów lub na stabilnej dawce sterydów.
• Pacjent ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby zakłócać współpracę z wymaganiami badania.
• Pacjent jest, w momencie podpisywania świadomej zgody, regularnym użytkownikiem (w tym „rekreacyjnym”) wszelkich nielegalnych narkotyków, nadużywa substancji lub miał niedawną historię (w ciągu ostatniego roku) nadużywania narkotyków lub alkoholu.
• Pacjent jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ worinostat i doksorubicyna mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki worinostatem lub PLD, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona worinostatem i PLD.
• Pacjent cierpi na niekontrolowaną współistniejącą chorobę lub okoliczności, które mogą ograniczyć zgodność z badaniem, w tym między innymi: czynną infekcję, ostrą lub przewlekłą chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, zaburzenia rytmu serca lub stany psychiczne .
• Pacjent ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócać wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta.
• Pacjent miał w przeszłości operację przewodu pokarmowego lub inne procedury, które w opinii badacza mogłyby zakłócać wchłanianie lub połykanie badanych leków.
• Pacjenci HIV-pozytywni otrzymujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z worinostatem.
• Pacjenci ze stwierdzoną historią wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C są wykluczeni.