Vorinostat e Doxorrubicina Lipossomal Peguilada em Linfomas Recidivantes ou Refratários

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter linfoma confirmado histologicamente em recidiva ou refratário a pelo menos uma terapia sistêmica prévia. No entanto, os pacientes devem estar em recaída ou refratários à terapia de resgate padrão apropriada, ou ter recusado ou não serem considerados elegíveis para tratamento com essa terapia de resgate, incluindo transplante de células-tronco. Doenças como linfomas de células T, para os quais não há terapia de resgate padrão, podem se inscrever após falha em apenas uma terapia sistêmica anterior.
• O paciente deve ter doença mensurável nos linfonodos, pele ou envolvimento leucêmico do linfoma
• O paciente deve ter status de desempenho ≤2 na escala de desempenho ECOG. (Consulte a Seção 6.1)
• O tratamento prévio com uma antraciclina é permitido desde que a dose total de doxorrubicina (ou equivalente) não exceda 450mg/m2.
• Os pacientes devem ter função cardíaca normal, evidenciada por fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 50%. Uma varredura MUGA (o ecocardiograma pode ser usado se a varredura MUGA não estiver disponível, mas o mesmo teste deve ser usado durante todo o estudo) para avaliar a FEVE deve ser feito dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Doentes com um mínimo de 3 semanas desde o último tratamento sistémico. Os pacientes que tiveram tratamento anterior com um inibidor de HDAC podem se inscrever após um período de washout de 30 dias.
• Pacientes ≥ 18 anos de idade de qualquer raça, sexo e etnia
• Expectativa de vida superior a 12 semanas.
• Paciente do sexo feminino com potencial para engravidar tem um teste de gravidez sérico negativo β-hCG dentro de 96 horas antes de receber a primeira dose de vorinostat.
• Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem usar um método contraceptivo adequado (por exemplo, abstinência, dispositivo intrauterino, contraceptivos orais, dispositivo de barreira com espermicida ou esterilização cirúrgica) durante o tratamento e por três meses após o término do tratamento.
• O paciente do sexo masculino concorda em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo.
• O paciente deve ter função orgânica adequada, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:

Sistema Valor laboratorial Hematológico Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1000 /mcL Plaquetas ≥75.000 /mcL Hemoglobina ≥ 9 g/dL Coagulação Tempo de protrombina ou INR ≤1,5x limite superior do normal (LSN), a menos que receba anticoagulação terapêutica Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5x o LSN, a menos que o paciente esteja recebendo anticoagulação terapêutica.

Química Níveis de K Limites normais Níveis de Mg Limites normais Renal Creatinina sérica ou depuração de creatinina calculada ≤2,0mg/dL OU ≥40 mL/min para pacientes com níveis de creatinina > 2,0mg/dL Hepático Soro bilirrubina total Limites normais AST (SGOT) e ALT ( SGPT) ≤ 3 X LSN Fosfatase Alcalina (fração hepática) ≤ 3 X LSN a A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.

• O paciente, ou seu representante legal, concordou voluntariamente em participar, dando consentimento informado por escrito.
• O paciente tem ≥18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• O paciente está disponível para amostragem de sangue periódica, avaliações relacionadas ao estudo e gerenciamento na instituição de tratamento durante o estudo.
• A elegibilidade de pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias conhecidas por afetar ou com potencial para afetar a atividade ou farmacocinética do vorinostat será determinada após a revisão de seu caso pelo Investigador Principal.

Critério de exclusão:

• Pacientes com linfoma não tratado previamente
• Paciente que fez quimioterapia, radioterapia ou terapia biológica dentro de 3 semanas antes da dosagem inicial com os medicamentos do estudo ou que não se recuperou de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes.
• O paciente está atualmente participando ou participou de um estudo com um composto ou dispositivo experimental dentro de 30 dias após a dosagem inicial com os medicamentos do estudo.
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição, New York Heart Association (NYHA) Classe II ou maior insuficiência cardíaca, angina descontrolada, arritmias ventriculares graves descontroladas, doença pericárdica clinicamente significativa ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativa
• Prolongamento do QTc maior que 500ms
• Pacientes com uma segunda malignidade "atualmente ativa", exceto câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo do útero, não devem ser inscritos. Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia para uma malignidade anterior, estão livres de doenças malignas anteriores por > 5 anos ou são considerados por seus médicos com menos de 30% de risco de recaída.
• O paciente está tomando qualquer esteróide sistêmico que não foi estabilizado durante as 3 semanas anteriores ao início dos medicamentos do estudo.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao vorinostat ou doxorrubicina.
• História de reações de hipersensibilidade atribuídas a uma formulação convencional de doxorrubicina HCL ou aos componentes de PLD.
• Pacientes com metástases ativas no SNC e/ou meningite carcinomatosa são excluídos. No entanto, os pacientes com metástases do SNC que completaram um curso de terapia seriam elegíveis para o estudo desde que estivessem clinicamente estáveis ​​por 1 mês antes da entrada, conforme definido como: (1) nenhuma evidência de metástase do SNC nova ou crescente (2) sem esteróides ou em uma dose estável de esteróides.
• O paciente tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo.
• O paciente é, no momento da assinatura do consentimento informado, um usuário regular (incluindo "uso recreativo") de quaisquer drogas ilícitas, abuso de substâncias ou teve um histórico recente (no último ano) de abuso de drogas ou álcool.
• A paciente está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o vorinostat e a doxorrubicina têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com vorinostat ou PLD, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com vorinostat e PLD.
• O paciente tem doença intercorrente não controlada ou circunstâncias que podem limitar a adesão ao estudo, incluindo, mas não se limitando ao seguinte: infecção ativa, doença do enxerto versus hospedeiro aguda ou crônica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou condições psiquiátricas .
• O paciente tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou não ser do interesse do paciente participar.
• O paciente tem histórico de cirurgia gastrointestinal ou outros procedimentos que possam, na opinião do investigador, interferir na absorção ou deglutição dos medicamentos do estudo.
• Pacientes HIV positivos recebendo terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com o vorinostat.
• Pacientes com histórico conhecido de Hepatite B ou C são excluídos.