Вориностат и пегилированный липосомальный доксорубицин при рецидивирующих или рефрактерных лимфомах

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную лимфому в стадии рецидива или рефрактерную по крайней мере к одной предшествующей системной терапии. Тем не менее, у пациентов должен быть рецидив или рефрактерность к соответствующей стандартной терапии спасения, или они отказались от такой терапии спасения, включая трансплантацию стволовых клеток, или не считаются подходящими для нее. Заболевания, такие как Т-клеточные лимфомы, для которых не существует стандартной терапии спасения, могут быть зарегистрированы после неэффективности только одной предшествующей системной терапии.
• У пациента должно быть измеримое заболевание лимфатических узлов, кожи или лейкемическое поражение лимфомы.
• Пациент должен иметь статус работоспособности ≤2 по шкале работоспособности ECOG. (см. раздел 6.1)
• Предварительное лечение антрациклином разрешено, если общая доза доксорубицина (или эквивалента) не превышает 450 мг/м2.
• У пациентов должна быть нормальная сердечная функция, о чем свидетельствует фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 50%. MUGA-сканирование (можно использовать эхокардиограмму, если MUGA-сканирование недоступно, но один и тот же тест должен использоваться на протяжении всего исследования) для оценки ФВ ЛЖ должно быть выполнено в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, у которых прошло не менее 3 недель с момента последнего системного лечения. Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором HDAC, могут быть включены в исследование после 30-дневного периода вымывания.
• Пациенты ≥ 18 лет любой расы, пола и этнической принадлежности
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель.
• Пациентка детородного возраста имеет отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови на β-ХГЧ в течение 96 часов до получения первой дозы вориностата.
• Пациентки женского пола с репродуктивным потенциалом должны использовать адекватный метод контрацепции (например, воздержание, внутриматочную спираль, оральные контрацептивы, барьерное устройство со спермицидом или хирургическую стерилизацию) во время лечения и в течение трех месяцев после завершения лечения.
• Пациент мужского пола соглашается использовать адекватный метод контрацепции на время исследования.
• У пациента должна быть адекватная функция органов, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели:

Система Лабораторные показатели Гематологические Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мкл Тромбоциты ≥75 000/мкл Гемоглобин ≥ 9 г/дл Коагуляция Протромбиновое время или МНО ≤1,5x верхний предел нормы (ВГН), если не проводится терапевтическая антикоагулянтная терапия Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤1,5x ВГН, если пациент не получает терапевтические антикоагулянты.

Химический анализ Уровни K Нормальные пределы Уровни Mg Нормальные пределы Почки Креатинин сыворотки или расчетный клиренс креатинина ≤2,0 мг/дл ИЛИ ≥40 мл/мин для пациентов с уровнями креатинина > 2,0 мг/дл Печень Общий билирубин сыворотки Нормальные пределы АСТ (SGOT) и АЛТ ( SGPT) ≤ 3 X ULN Щелочная фосфатаза (фракция печени) ≤ 3 X ULN a Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения.

• Пациент или законный представитель пациента добровольно согласился участвовать, предоставив письменное информированное согласие.
• Возраст пациента ≥18 лет на день подписания информированного согласия.
• Пациент доступен для периодического забора крови, оценки, связанной с исследованием, и лечения в лечебном учреждении на время исследования.
• Приемлемость пациентов, получающих какие-либо лекарства или вещества, которые, как известно, влияют или могут влиять на активность или фармакокинетику вориностата, будет определяться после рассмотрения их случая Главным исследователем.

Критерий исключения:

• Пациенты с ранее нелеченой лимфомой
• Пациент, прошедший химиотерапию, лучевую терапию или биологическую терапию в течение 3 недель до первоначального введения исследуемых препаратов или не оправившийся от нежелательных явлений, вызванных введением препаратов более чем за 3 недели до этого.
• Пациент в настоящее время участвует или участвовал в исследовании с исследуемым соединением или устройством в течение 30 дней после первоначального введения исследуемых препаратов.
• Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование, сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии, клинически значимое заболевание перикарда или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы
• удлинение интервала QTc более 500 мс
• Пациентов с «активным в настоящее время» вторым злокачественным новообразованием, кроме немеланомного рака кожи и карциномы in situ шейки матки, не следует включать в исследование. Пациенты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили терапию предшествующего злокачественного новообразования, у них нет предшествующих злокачественных новообразований в течение >5 лет или если их врач считает, что риск рецидива составляет менее 30%.
• Пациент находится на любых системных стероидах, которые не были стабилизированы в течение 3 недель до начала приема исследуемых препаратов.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с вориностатом или доксорубицином.
• Реакции гиперчувствительности в анамнезе, связанные с обычной формулой доксорубицина гидрохлорида или компонентов PLD.
• Пациенты с активными метастазами в ЦНС и/или карциноматозным менингитом исключаются. Тем не менее, пациенты с метастазами в ЦНС, завершившие курс терапии, будут иметь право на участие в исследовании при условии, что они клинически стабильны в течение 1 месяца до включения, что определяется как: (1) отсутствие признаков новых или увеличивающихся метастазов в ЦНС (2) отсутствие стероидов или на стабильной дозе стероидов.
• Пациент имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями исследования.
• Пациент на момент подписания информированного согласия является постоянным потребителем (включая «употребление в рекреационных целях») любых запрещенных наркотиков, злоупотреблением психоактивными веществами или имел недавнюю историю (в течение последнего года) злоупотребления наркотиками или алкоголем.
• Пациентка беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку вориностат и доксорубицин могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери вориностатом или ПЛД, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение вориностатом и ПЛД.
• У пациента имеется неконтролируемое интеркуррентное заболевание или обстоятельства, которые могут ограничить соблюдение режима исследования, включая, помимо прочего, следующие: активная инфекция, острая или хроническая реакция «трансплантат против хозяина», симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия или психические состояния. .
• У пациента в анамнезе или в настоящее время имеются данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента на протяжении всего исследования или не в интересах пациента.
• У пациента в анамнезе операции на желудочно-кишечном тракте или другие процедуры, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на всасывание или проглатывание исследуемых препаратов.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с вориностатом.
• Пациенты с известной историей гепатита B или C исключены.